Alles zur CAR-T-Zell-Therapie –
Der Verlauf der Therapie

In welcher zeitlichen Abfolge funktionieren die einzelnen Schritte der CAR-T-Zell-Therapie? Was bedeutet das für den Patienten oder die Patientin? Darüber sprechen wir in diesem Video mit Herrn Professor Dr. Illerhaus, Ärztlicher Direktor des Klinikums Stuttgart.

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Für welche Patienten bzw. welche Krankheiten ist die CAR-T-Zell-Therapie angebracht?

Die CAR-T-Zell-Therapie kommt Stand heute für Patienten in Frage, die zum Beispiel ein Lymphom, ein Multiples Myelom oder eine akute lymphatische Leukämie haben (was quasi auch ein Lymphom ist), die auf die Standardtherapie nicht ausreichend angesprochen haben oder ein Rezidiv haben. Das heißt, dass die Erkrankung nach Abschluss der Therapie wieder aufgetreten ist.

Stand jetzt. Aber es entwickelt sich, es wird früher werden. Es werden Patienten auch in den Genuss von CAR-T-Zellen kommen können, wenn sie ein früheres Krankheitsstadium haben. Aber momentan erst, wenn die Krankheit wieder auftritt.

Wie viel zeitlichen Abstand braucht man zur letzten Therapie, um mit der CAR-T-Zell-Therapie starten zu können?

Da gibt es kein festes Maß. Wenn die Patienten nach Abschluss der Therapie ein Krankheitswiederauftreten haben, kann es drei Wochen, drei Monate, ein halbes Jahr oder acht, neun Monate sein. Über zwölf Monate sind Sie momentan nicht unbedingt Kandidat oder Kandidatin für eine CAR-T-Zell-Therapie. Aber innerhalb von zwölf Monaten macht es keinen Unterschied, ob die Krankheit wieder direkt nach Abschluss der Standardtherapie oder erst nach einer Latenz von mehreren Monaten auftritt.

Muss man sich als Patient auf die CAR-T-Zell-Therapie vorbereiten?

Schwierig. Man muss die medizinische Vorbereitung treffen. Idealerweise sollte man diesen Sturm der Erkrankung erst dämpfen, indem der Patient eine sogenannte Überbrückungstherapie, (englisch Bridging-Therapie) bekommt. Wenn der Patient oder die Patientin mit einer fortgeschrittenen oder wieder aufgetretenen Krankheit kommt, muss man versuchen, die Krankheit in Schach zu halten, damit der Patient die CAR-T-Zell-Therapie erreichen kann.

Manche Erkrankungen würden, wenn man sie nicht behandelt, innerhalb von wenigen Wochen solche Probleme machen, dass es möglicherweise gar nicht mehr funktioniert mit den CAR-T-Zellen. In der Vorbereitung für die CAR-T-Zellen ist es also wichtig, eine gewisse Krankheitskontrolle zu bekommen. Das kann bei den einen Erkrankungen leicht, bei anderen Erkrankungen ganz schwer erfolgen.

Meistens kommt eine Chemotherapie zum Einsatz, damit die Krankheit in Schach gehalten wird.

Dem Patienten/der Patientin wird empfohlen, sich möglichst fit zu halten (bewegen, gut essen, gut trinken) und auf Alkohol und Nikotin zu verzichten (idealerweise schon immer). Wichtig ist, motiviert hinzugehen. Physiotherapie, Krankengymnastik, körperliche Bewegung ist wichtig. Wir empfehlen das vor einer Stammzelltransplantation genauso wie vor CAR-T-Zellen, wenn es der Gesundheitszustand zulässt.

Überblick über die Phasen der CAR-T-Zell-Therapie

Die erste Phase beginnt mit der Indikationsstellung: Der Patient wird identifiziert, ob er Kandidat für die CAR-T-Zell-Therapie ist.

Der nächste Schritt ist die Leukapherese, die Absammlung der Lymphozyten, aus denen die CAR-T-Zellen gemacht werden.

Der nächste Schritt ist die Herstellung der CAR-T-Zellen, das heißt die biologische Modifizierung der Lymphozyten.

Dann kommt eine vorbereitende Therapie: Der Patient bekommt eine milde Chemotherapie in Vorbereitung auf die Rückgabe der CAR-T-Zellen und dann die eigentliche Rückgabe der CAR-T-Zellen.

Danach geht es in die Überwachungsphase.

Was bedeutet Leukapherese?

Leuka kommt aus dem Wort Leukozyten. Die Leukozyten sind die weißen Blutkörperchen. Über dieses Verfahren kann man weiße Blutkörperchen absammeln. Das ist die Apherese, die Aberntung/Absammlung von weißen Blutkörperchen. In dem Fall sind es die Immunzellen, die T-Lymphozyten.

Ist das aufwendig oder schmerzhaft?

Eigentlich ist es relativ einfach. Die Patienten liegen da, sie bekommen eine Nadel, aus der das Blut aus dem Körper herausgeleitet wird und auf der anderen Seite wird das Blut wieder zurückgeleitet. Und zwischendrin ist die Leukapherese-Maschine, in der das Blut durch eine Zentrifuge läuft.

Das Blut wird aufbereitet, die Lymphozyten (Immunzellen) werden abgesammelt und das restliche Blut geht wieder in den Körper zurück. Es ist abgesehen vom Nadellegen nicht schmerzhaft. Die Patienten liegen meistens sehr entspannt dort und können Zeitung lesen. Das ganze Verfahren geht etwa 3 bis 4 Stunden.

Dann ist der Teil fertig, der den Patienten betrifft. Der Patient geht nach Hause und seine abgesammelten T-Zellen werden abgeholt und gehen heutzutage in Firmen, die die CAR-T-Zellen aufbereiten, einen Qualitätscheck machen, schauen, ob irgendwelche Bakterien drin sind, schauen aber auch, dass sie transfiziert werden. Die Transfektion ist die genetische Modifizierung von gesunden Lymphozyten (Infektion der Zellen durch das modifizierte Virus).

Modifizierte Viruspartikel, die die genetische Information inne haben modifizieren die T-Lymphozyten so, dass sie auf ihrer Oberfläche die Antigen-Rezeptoren haben, die Antennen, die dann wiederum die bösen Zellen (zum Beispiel CD19 positive Zellen) erkennen und vernichten sollen. Aus einer gesunden Immunzelle wird über ein Virusvektor (modifiziertes Viruspartikel) eine CAR-T-Zelle, die letztendlich die Veränderung der Immunzellen vornimmt.

Wie lange dauert der Prozess?

Für den gesamten Herstellungsprozess (inklusiv Qualitätskontrollen und Vermehrung der infizierten oder transfizierten Immunzellen) muss man zirka bis zu 3 bis 4 Wochen rechnen. Es gibt jetzt auch Verfahren, die das verkürzen sollen. Aber im Moment müssen wir noch 3 bis 4, schlechtesten Falls fünf Wochen rechnen.

Ist der Patient in der Zeit zu Hause?

Das kommt darauf an, wie die Erkrankung steht. Wenn der Patient mit einem Rezidiv durch ein fortgeschrittenes Lymphom kommt, wird er wahrscheinlich auch im Krankenhaus noch eine Chemotherapie erhalten, um diese Zeit überbrücken zu können. Diese Wochen werden mit einem oder zwei Zyklen Chemotherapie oder Chemo-Immuntherapie überbrückt, um das Lymphom, die akute lymphatische Leukämie oder das multiple Myelom in Schach zu halten.

Muss der Patient in dieser Zeit sehr vorsichtig sein?

Er soll sich gemäß den Empfehlungen der Ärzte möglichst gesund ernähren. Er soll sich gut bewegen, unter Anleitung oder nicht unter Anleitung, je nachdem wie fit der Patient ist. Das ist die beste Vorbereitung für jedwede Tumortherapie, ob das Chemotherapie, Stammzelltransplantation oder eine CAR-T-Zell-Therapie ist. Sich in den Maßen, was die Krankheit erlaubt, fit zu halten und gesund zu ernähren und darauf achten, dass kritische Situationen nicht eintreten. Alkohol und Nikotin sollten vermieden werden. Sich in Gefahr oder weit weg zu begeben, ist nicht ratsam. Aber die meisten Patienten sind durch die Therapie ohnehin an das Krankenhaus gebunden, die zur Überbrückung eingesetzt wird.

Ist eine Erkältung kritisch?

Gut ist es nicht, aber auch nicht kritisch, wenn die Infektion nicht zu einer großen Verzögerung führt. Aber auch eine zeitliche Verzögerung macht nichts aus, weil die CAR-T-Zellen eingefroren und lange konserviert werden können.

Aber es ist natürlich wichtig, dass zu der Krankheit oder dem Rezidiv eines Lymphoms nicht noch weitere Erkrankungen dazukommen. Man sollte sich schützen, so gut es geht.

Warum bekommt man eine vorbereitende Chemo, bevor die CAR-T-Zellen wieder zurückkommen?

Die Chemo bereitet den Körper so vor, dass die CAR-T-Zellen nicht gleich abgestoßen oder vernichtet werden. Das sind Chemotherapeutika, die auch immunsuppressiv sind, das Immunsystem ein bisschen beruhigen, damit diese neuen Zellen nicht gleich wieder abgestoßen werden.

Aber das sind doch meine eigenen, warum sollten die abgestoßen werden?

Sie haben möglicherweise schon eine andere Erkennungssequenz. Vielleicht durch die Transfektion. Wenn man das nicht macht, leidet die CAR-T-Zell-Effizienz sehr, deshalb sollte man auf jeden Fall diese Vortherapie machen.

Läuft die vorbereitende Chemo parallel zu der Wartezeit und wie lange dauert diese?

Die Chemo läuft in den letzten Tagen vor der CAR-T-Zell-Therapie und dauert ungefähr 3 bis 4 Tage. Das sind mehrere Therapien an verschiedenen Tagen, die das Immunsystem so weit befrieden, dass es nicht gleich mit den CAR-T-Zellen überfordert ist und die CAR-T-Zellen ein bisschen in Schach hält.

Wie geht es einem dabei?

Die Chemotherapie hat in aller Regel wenig Nebenwirkungen. Das ist eine Therapie, die grundsätzlich das Immunsystem hemmt und eine der Nebenwirkungen ist eine Immunsuppression (Infektanfälligkeit). In der Regel ist das eine ordentlich verträgliche Chemotherapie.

Wie kommen die CAR-T-Zellen wieder zurück?

Der ganze Prozess wird wohl trainiert und muss von Anfang bis Ende laufen, denn es kommt auf flüssigem Stickstoff oder Trockeneis ein Präparat, was das Leben absichern und die Krankheit heilen soll. Das ist ein sehr wertvolles Gut, nicht nur monetär, sondern auch ideell.

Dieses Präparat (ungefähr 150, 200, 250 Milliliter. Das entspricht etwa einer halben Blutkonserve) ist meistens in einer kleinen Kunststofftasche und muss aufgetaut werden. Der Auftauvorgang findet am Patientenbett statt. Die CAR-T-Zell-Suspension (sieht ähnlich aus wie sehr helles Blut, wie eine Bluttransfusion) wird in die Spritze aufgezogen und in den Patienten zurückgespritzt. Das Ganze muss schnell gehen, innerhalb von Minuten. Lebende Zellen fühlen sich in diesem Konservierungsmittel, in dem die Zellen sein müssen, damit sie diesen Gefriervorgang überleben, nicht wohl. Die Zellen sterben möglicherweise ab, wenn es zu lange dauert, darum sollte es schnell laufen.

Spürt man etwas, wenn die CAR-T-Zellen in den Körper kommen?

Die Patienten spüren meistens das Konservierungsmittel, denn das hat so einen etwas süßlich knoblauchartigen Geruch. Die Rückgabe ist für manche Patienten wegen diesem komischen Geruch unangenehm. Das riechen auch die Ärztinnen und Ärzte oder die Pflegekräfte, die am Bett sind. Für manche ist es ein etwas gewöhnungsbedürftiger Geruch und viele riechen, wenn man auf Station kommt, heute war eine CAR-T-Zell-Therapie, ähnlich wie früher bei der Stammzelltransplantation.

Die ersten Minuten sind wahrscheinlich geprägt durch diesen Geruch. Und dann passiert in den ersten Minuten wahrscheinlich gar nichts. Aber in den ersten Stunden kann ein gewisses Unwohlsein auftreten, da die T-Zellen jetzt arbeiten wollen und sie hinterlassen entsprechende Zytokine, also Botenstoffe, die möglicherweise Gliederschmerzen und Fieber verursachen.

Das kann innerhalb von Stunden auftreten. Wenn man mittags die CAR-T-Zellen bekommt, kann es in den Abendstunden schon losgehen. Es gibt solche Vorzeichen einer Grippe oder eines grippalen Infektes. Man fühlt sich komisch, man fröstelt, man hat eventuell ein bisschen Gliederschmerzen. Das kann in den ersten Stunden eintreten.

Wirkung – Nebenwirkung

Die Wirkung ist gesetzt. Wir wollen, dass die modifizierten CAR-T-Zellen gegen die jeweilige Erkrankung agieren. Nebenwirkung und Wirkung gehen miteinander einher. Das ist eine Entzündungsreaktion. Der Körper wird beschickt durch diese CAR-T-Zellen. Die CAR-T-Zellen suchen sich ihre Ziele und dieses Andocken der CAR-T-Zelle an die Lymphomzelle ist ja noch nicht das eigentliche, sondern das führt zu einem Vernichtungsprozess und da gibt es viele Botenstoffe, die bei uns auch während einer Fiebererkrankung eintreten, die hoch reguliert werden und dann kommt es eben zu diesen typischen Nebenwirkungen, dieser Infektsymptomatik, von leichtem Frösteln über Gliederschmerzen bis hin zu einem schweren Zytokin-Syndrom. Diese Entzündungsmediatoren, die uns Fieber oder dieses Unwohlsein bei einem grippalen Infekt bescheren, treten sehr stark auf. Das ist die Aufgabe von den Ärztinnen und Ärzten und auf Station, die Patienten so zu überwachen, dass man frühzeitig Maßnahmen ergreift.

Treten diese Nebenwirkungen schnell auf und gehen auch schnell wieder weg?

Das kommt darauf an, wie ausgeprägt sie sind. Die meisten Patienten haben geringe bis milde Nebenwirkungen: Gliederschmerzen, Fieber, Unwohlsein, aber im Verlauf kann es auch zu stärkeren Nebenwirkungen kommen, es kann dieses SIRS eintreten. Das ist ein inflammatorisches Syndrom, ein Entzündungssyndrom, das Herz fängt an zu rasen, die Patienten fangen an zu schwitzen. Manche Patienten werden auf die Überwachungsstation gelegt, dass sie zumindest am Monitor hängen und sie kontinuierlich überwacht werden können. Aber in der Regel läuft es mit geringen bis milden Nebenwirkungen ab.

Und die Wirkung? Wie schnell kann man sie sehen oder messen?

Es kommt drauf an, wo die Krankheit steht. Wenn wir schon durch die vorbereitende Chemotherapie und die Überbrückungschemotherapie die Erkrankung in Schach gebracht haben, dann fällt es natürlich nicht so auf, als wenn der Patient jetzt messbare Tumoren hat, zum Beispiel in der Lunge oder Lymphknoten. Da kann es sein, dass schon in ein, zwei Wochen ein Rückgang von diesen Lymphknoten zu sehen ist. Manchen Patienten tun diese Lymphknotenregionen in den ersten Tagen weh. Das heißt, dass diese Entzündungsreaktion, die durch die CAR-T-Zellen zustande kommt, gespürt und bemerkt werden.

Wie lange beobachten Sie, um zu sagen: Das hat gewirkt und die Person ist wieder gesund? Ist das eine Erwartung, die man haben kann?

Das ist ein Teil dieses großen Konzeptes, dass wir die Patienten idealerweise von der Erkrankung heilen. Das Ziel einer CAR-T-Zell-Therapie ist die Heilung, die nicht bei allen eintritt, aber die komplette Remission ist das große Ziel. Man setzt die Erkrankung auf null, damit wir keine nachweisbaren Tumoren mehr haben. Wie lange das dauern wird, lässt sich nicht vorhersagen. Das kann Wochen dauern. Bei manchen Patienten dauert es ein paar Monate, bis die letzten Tumorzellen tatsächlich vernichtet sind.

Wann wäre der Moment, an dem Sie sagen, es scheint nicht funktioniert zu haben?

Schwierig. Wenn der Tumor nach einer CAR-T-Zell-Therapie nach Wochen auf einmal wieder progedient ist. Das bedeutet, dass er sich wieder vergrößert. Dann weiß man, dass die CAR-T-Zell-Therapie nicht ausreichend gewirkt hat.

Entweder wird es ein Progress, wenn der Tumor wieder anwächst oder es wird langsam aber sicher eine langsame Remission. Es gibt Tumoren, die gehen schnell in Remission (gehen schnell zurück) und es gibt Tumoren, die gehen sehr langsam zurück. Aber ein richtiger fixer Zeitpunkt zur Erfolgsbeurteilung ist nicht definiert.

Wie lange bleiben die CAR-T-Zellen im Körper?

Das ist auch nicht einfach. Es gibt Patienten, die verlieren innerhalb von wenigen Tagen ihre CAR-T-Zellen wieder. Das sind häufig Patienten, die nicht ausreichend ansprechen. Und bei anderen Patienten sind die CAR-T-Zellen über Wochen und Monate nachweisbar. Wie lange die überleben, manchmal auch nur auf eine kleine Population zurückschrumpfen, weiß man nicht. Aber es kann sein, dass sie viele Monate, manchmal sogar Jahre im Körper nachweisbar sind.

Ist das gut oder schlecht, wenn die CAR-T-Zellen lange im Körper bleiben?

Eigentlich ist es ein gutes Zeichen, wenn die CAR-T-Zellen wirken und der Patient die CAR-T-Zell-Therapie gut übersteht. Somit ist jede CAR-T-Zelle im Körper willkommen und sollte dann auch, wenn sich wieder etwas entwickelt, entsprechend gegen entstehende Tumorzellen reagieren können. Also grundsätzlich sind die CAR-T-Zellen willkommene Gäste im Körper und sie sollten möglichst lange bleiben.

Ein Projekt der Strube Stiftung