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Alles zur Therapie von indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen

Die Therapien der indolenten Lymphome begleiten die Betroffenen über einen langen Zeitraum. Es ist möglich, dass es auch wiederkehrende Zeiträume sind. Wie diese Therapien wirken und welche Nebenwirkungen auftreten können, erklärt Herr Professor Aulitzky vom Robert-Bosch-Krankenhaus in Stuttgart.

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Überblick

Es gibt eine große Ansammlung unterschiedlicher Krankheiten. Deshalb ist es schwierig über DIE Therapie zu sprechen. Trotzdem versuchen wir einen Überblick über die unterschiedlichen Therapien für indolente Lymphome zu geben.

Follikuläre Lymphome

Die angeführten Lymphome werden unterschiedlich behandelt. Es gibt Lymphome, die man nach wie vor mit Chemoimmuntherapien behandelt, mit Kombinationen von Antikörpern und Chemotherapien. Das beste Beispiel dafür ist das häufigste Lymphom: Das follikuläre Lymphom. Dieses wird mit einer Kombination aus Rituximab und Bendamustin über einen Zeitraum von circa einem halben Jahr behandelt.

Danach führt man eine Erhaltungstherapie mit Antikörpern durch. Und damit kann man im Durchschnitt Remissionen erreichen, die einen Zeitraum von 4 bis 5 Jahren halten, bis man wieder eine Behandlung durchführen muss. Hier haben Patienten therapiefreie Zeiten, die jahrelang andauern und damit eine sehr gute Lebensqualität auf lange Sicht ermöglichen.

Chronisch lymphatische Leukämie

Daneben gibt es Lymphome wie die chronisch lymphatische Leukämie, die man heute nicht mehr mit Chemotherapie behandelt. Hier ist die Kombination von zielgerichteten Therapien mit Antikörpern deutlich wirksamer. Die Behandlungsdauer ist zum Teil länger. Es werden hier jahrelange Therapiedauern durchgeführt. Die Rate der hochqualitätvollen Rückbildungen (Rückbildungen, wo man nichts mehr findet), ist deutlich höher als mit der Chemotherapie. Und auch hier hat man langdauernde Remissionen vielleicht sogar Heilungen, wenn man diese Therapien durchführt.

Haarzell-Leukämie

Bei Haarzell-Leukämien (HZL) haben wir sehr effektive Therapien, die dazu führen, dass der durchschnittliche Haarzell-Leukämie Patient heute eine überdurchschnittliche Lebenserwartung hat. Durch so eine Erkrankung stirbt man nicht. Die Behandlung ist aber trotzdem relativ intensiv. Sie besteht aus einer Chemotherapie, die man sieben Tage lang durchführt und die, bis sich die Blutbildung wieder erholt hat, allerhand und manchmal auch gefährdende Nebenwirkungen haben kann.

Danach sind fast alle Patienten in Remission. Davon bekommen ungefähr die Hälfte nach ein paar Jahren wieder einen Rückfall und dann kann man etwas ähnliches oder das Gleiche noch einmal machen. Eine Beeinträchtigung der Lebensqualität und der Lebenserwartung auf lange Sicht ist nicht zu erwarten.

Seltene Varianten

Dann gibt es noch die seltenen Varianten, bei denen man durch Beeinflussung des Environments, durch Antibiotika eine Rückbildung erzielen kann.

Insofern gibt es auf die einzelnen Krankheiten bezogene Therapien, die sehr unterschiedlich sind. Deshalb ist die präzise Diagnostik von so großer Bedeutung.

Werden noch Operationen eingesetzt?

In ganz seltenen Fällen kann das Sinn machen. Aber ich habe es in den letzten 5 bis 10 Jahren nicht erlebt.

Und Bestrahlung?

Die seltene Konstellation, wenn ein follikuläres Lymphom und ein Marginalzonen Lymphom und ganz selten auch die lymphozytischen Lymphome (CLL) auf eine Stelle beschränkt sind, kann man ungefähr 2/3 der Menschen durch Bestrahlung heilen. Das sind zwar wenige Patienten (insgesamt vielleicht 1%) aber bei denen spielt die Bestrahlung, meistens in Kombination mit Antikörpern, eine große Rolle.

Kurativ – palliativ

In der medizinischen Sprache wird kurativ und palliativ gegenübergestellt, was bei den indolenten Lymphomen sehr verwirrend ist. Viele Patienten assoziieren mit palliativ die letzte Sorte von Therapie, die man vor dem Sterben bekommt. Aber bei den indolenten Lymphomen geht eigentlich vielmehr um eine langdauernde Therapie.

Die Begrifflichkeiten kurativ und palliativ sind im Kontext mit indolenten Lymphomen nicht sinnvoll. Würde man unter kurativ verstehen, dass man eine normale Lebenserwartung wiederherstellt, dann könnte man durchaus einen Teil dieser Therapien als kurativ bezeichnen. Wenn man unter kurativ verstehen würde, dass man die Krankheit nie wiedersieht, sind diese Therapien nicht kurativ. Aber einen guten Teil der Patienten können wir so behandeln, dass die Lebenserwartung nicht eingeschränkt ist und dass daher die Erkrankung das Leben nur durch die stattfindenden Therapien von Zeit zu Zeit beeinträchtigt wird und nicht durch die Angst, verfrüht zu sterben.

Watch and Wait

Bei einem indolenten Lymphom, bei dem gerade alles relativ stabil ist und keine Symptome auftreten, wird oftmals die sogenannte „Watch and Wait Strategie“ verfolgt. Man macht keine Therapie, sondern beobachtet die Situation und wartet ab. Viele Patienten finden das emotional sehr belastend, weil sie wissen, dass sie eine bösartige Erkrankung haben und nichts passieren soll.

Durch die Gesundheitserziehung sind wir so geprägt: Es gut ist, wenn bösartige Erkrankungen früh diagnostiziert werden, und gefährlich, wenn sie spät diagnostiziert werden. Daher empfinden die Patienten die Wartezeit als Gefährdung.

Fakt bei dieser Art von Lymphomen ist, dass manchmal der Verlauf nicht so klar ist, um eine Behandlung zu rechtfertigen. Es gibt Konstellationen, zum Beispiel bei chronisch lymphatischer Leukämie, bei der das Risiko jemals zu erkranken, nur bei 50% liegt. Die zweiten 50% würde man völlig umsonst behandeln. Weil sie nie eine krankheitswürdige Manifestation bekommen. Man kann die Krankheit zwar diagnostizieren, aber die Leute werden nicht krank. Die Blutbildung wird in ihrer Lebenszeit nie schlechter und es bleiben Symptome aus. Unter Umständen würde es irgendwann zu Symptomen kommen, aber nicht in der Lebenserwartung, die sie haben.

Zudem hat man vor vielen Jahren mit Chemotherapien getestet, ob Menschen davon profitieren, wenn sie früher behandelt werden. Diese Tests waren negativ, zum Teil wurden die Erkrankungen sogar beschleunigt. Das ist wahrscheinlich eine Eigenschaft relativ ineffektiver Chemotherapie, die zum damaligen Zeitpunkt für diese Tests herangezogen wurde. Da ist eine karzinogene Wirkung von Chemotherapien auf relativ viel übrigbleibende Zellen. Weil sie nicht sehr wirksam sind, könnten sie theoretisch auch etwas anstellen. Deshalb sind im Moment Bestrebungen mit moderneren Therapien im Gange, die vor allen Dingen nicht diese karzinogene Wirkung haben. Und dann kann es durchaus sein, dass unter Umständen irgendwann einmal das Ergebnis heißt: Lieber früher als später.

Zum Beispiel mit Antikörpern? Mit Antikörpern, mit zielgerichteten Therapien und vor allen Dingen mit hochwirksamen Therapien. Wahrscheinlich sieht man erst einen Effekt auf die Lebenserwartung, wenn man wirklich nahezu 100% der vorhandenen Krankheit eliminieren kann. Aber diese Ergebnisse stehen noch aus. Die Studien sind am Laufen und ich würde erwarten, dass bei chemotherapiefreien Protokollen jedenfalls dieser Negativeffekt nicht zu erwarten ist. Wenn es eine hochwirksame Therapie ist, würde ich auch erwarten, dass man einen gewissen Nutzen sieht. Aber das ist noch zu früh.

Teilnahme an Studien?

Aktuell laufen also Studien, die genau das untersuchen. Würde es sich als Patient eines indolenten Lymphoms anbieten, an diesen Studien teilzunehmen?

Sollte man sich aktiv darum bemühen? Das ist eine sinnvolle Fragestellung. Es gibt die Hoffnung, so wie wir es bei anderen Erkrankungen auch gesehen haben, dass in dem Moment, in dem man auch relativ langsam verschlechternde Erkrankungen so gut behandeln kann, dass nur mehr eine von 10.000 oder eine von 100.000 Zellen übrigbleibt. Dann beginnt man zu sehen, dass die Tendenz zur Entwicklung schlechterer Erkrankung verzögert ist.

Die Studien laufen allerdings noch bei den Zwischenstudien, bei nicht behandlungsbedürftigen Varianten, die aber Anzeichen haben, doch eher zu den schlechteren Typen zu gehören. Einfach in der Hoffnung, dass man schnell ein Ergebnis sieht, ob das nützlich ist oder nicht.

Sind Rezidive normal bei den indolenten Lymphomen?

JA, wenn Sie lange genug warten. Es kann aber auch 15 bis 20 Jahre dauern. Also wirklich lang, aber die Zeit bis zum Rezidiv ist ein starker Vorhersage-Parameter für die Gefährlichkeit. Wenn Sie bei follikulären Lymphomen ein Rezidiv innerhalb von zwei Jahren bekommen, weiß man: Ihre Lebenserwartung ist eingeschränkt. Und das sind die Patienten, bei denen man versucht, sie energisch zurückzudrängen. Und das macht man zum Teil mit autologer Transplantation (Stammzelltransplantation), mit der man wirklich ein kuratives Ziel verfolgt. Neuerdings kommen zusätzlich die CAR-T- Zellen zum Einsatz, aber hier ist klar: Wenn man nicht mehr erreicht als beim ersten Mal, ist die Lebenserwartung sehr stark eingeschränkt. Daher würde man hier jedenfalls das Ziel verfolgen, eine wirksamere oder eine intensivere Behandlung beim zweiten Mal zu machen im Vergleich zu der beim ersten Mal.

Stammzelltransplantation

Eine Stammzelltransplantation ist eine sehr belastende Therapie und viele Patienten fragen sich, ob sie diese machen sollen oder nicht. Aber wenn ein Arzt einem Patienten diese Therapie vorschlägt, ist wahrscheinlich eine gewisse Risikoabwägung dahinter, oder?

Sich als Patient die Frage zu stellen, ob sich eine Belastung auszahlt oder nicht, ist legitim. Selbstverständlich müssen wir diese Frage mit klaren Fakten über die Risiko-Nutzen-Abwägung beantworten können. Die sind relativ klar und das kann man auch gut erklären. Man würde nie eine solche Therapie empfehlen, ohne fundiertes Wissen zu haben. Allerdings ist die Qualität der Daten, die zugrunde liegen, aufgrund der Tatsache, dass viele dieser Lymphome sehr unterschiedliche Häufigkeiten haben und zum Teil sehr seltene Erkrankungen sind, immer ein bisschen unterschiedlich. Aber man kann ohne Weiteres einem Patienten erklären, was das Ziel ist, was man sich wünscht, wie häufig das Wunschziel erreicht wurde, wie hoch das Risiko ist und wie die Bilanz insgesamt aussieht.

Insgesamt haben Menschen, die eine Stammzelltransplantation in diesen Situationen bekommen (meistens mit Eigen- und nicht mit Fremd-Stammzellen) einen Monat lang eine ganz schlechte Zeit, zwei Monate eine schlechte Zeit und dann geht es wieder bergauf. Das ist ein überschaubarer Zeitraum und das Risiko, an der Prozedur zu versterben, liegt ungefähr bei 1%. Also deutlich besser als bei der allogenen. Das ist ein abzuwägendes Risiko aber das Hauptrisiko ist, dass sich die Patienten eine Zeit lang wirklich nicht gut fühlen. Das Risiko, dass sie wirklich lebensbedroht werden, ist deutlich kleiner.

Geht man mit dem Ablehnen einer Stammzelltransplantation ein großes Risiko ein?

Menschen sind frei und wenn ich als Arzt korrekt informiert habe, kann sich der Patient entscheiden. Und ich habe eine Entscheidung nur dahingehend zu hinterfragen, ob ich eine korrekte Information gegeben habe. Ansonsten darf sich ein Patient selbstverständlich für den Spatz in der Hand anstelle der Taube auf dem Dach entscheiden und sagen: Ja, ich will jetzt meine Ruhe haben, ich will jetzt nicht geplagt werden, und was übermorgen ist, interessiert mich nicht. Also wir haben hier Patienten nicht zu beeinflussen, sondern zu informieren.

Ist die CAR-T-Zell Therapie sehr belastend?

Die CAR-T-Zell Therapie ist bisher ausschließlich beim follikulären Lymphom zugelassen, wenn man die Gruppe der indolenten Lymphome anschaut. Sie ist in der dritten Linie zugelassen, nicht in der zweiten Linie und ist definitiv eine sehr wertvolle Ergänzung unserer Möglichkeiten, weil mit einer einzigen Infusion bei einem guten Teil der Patienten anhaltend Remission erreicht werden kann. Deshalb sind wir sehr froh diese Therapie zur Verfügung zu haben. Man muss aber dazu sagen: Es ist eine teure Therapie und es ist auch keine untoxische Therapie. Aber es ist ähnlich wie bei der autologen Transplantation, dass die Hauptgefährdung durch schwere Nebenwirkungen auf einen Zeitraum von zwei, drei Monaten beschränkt ist. Allerdings kommen hier langdauernde Immundefizienzen vor, die stärker sind als bei der autologen Transplantation. Trotzdem ist sie etwas wirksamer und sollte deshalb besprochen werden.

Wie wirkt eine „normale Therapie“ bei indolenten Lymphomen?

Man kann sich das relativ präzise vorstellen. Wenn ich die gleiche Therapie wiederhole, wirkt sie so gut wie das letzte Mal minus x. Also immer ein bisschen schlechter. Wenn ich neue Therapien wähle, die andere Prinzipien haben, kann das anders sein. Und so versucht man abzuschätzen, wie lange der Mensch nach dem ersten Mal Ruhe gehabt hat. Was kann ich erwarten mit der jetzigen Therapie? Wie alt ist der Patient? Wie sehr ist er von Begleiterkrankungen gequält? Und mit diesen Antworten macht man sich ein Gesamtbild, mit dem man Risiko und Nutzen abwägt. Das wird mit dem Patienten besprochen und dann entscheidet man gemeinsam.

Wie ist die Dauer und die Belastung durch diese normalen Therapien, bevor ein Rezidiv da ist?

Wenn Sie sechs Monate Chemotherapie haben und sich dann ein, zwei Monate erholen, sind Sie nach diesen Chemotherapien 80% der Alte. Und die restlichen 20% kommen manchmal noch und manchmal auch nicht. Aber das sind üblicherweise keine Therapien, die sehr nachhaltig Menschen daran hindern, ein normales Leben zu führen.

Wo sollte man sich mit einem indolenten Lymphom behandeln lassen? Ist es wichtig an größere Zentren zu gehen?

Große Zentren haben zwei Vorteile: Sie verfügen üblicherweise über die Ressourcen, die Diagnostik möglichst präzise zu machen, wobei diese Ressourcen natürlich auch niedergelassenen Kollegen offenstehen.

Die Behandlung selbst können in den meisten Fällen niedergelassene Kollegen sehr gut durchführen. Hämatologen sollten es auf jeden Fall sein. Ich denke, dass es hier schon ein gutes, flächendeckendes Netz an Spezialisten gibt, die übrigens alle immer zusammenarbeiten. Wir sind ständig im Dialog mit niedergelassenen Kollegen, wenn Verläufe nicht so sind, wie sie erwartet werden können.

Und daher ist meine Antwort: Ein Hämatologe muss es sein. Er sollte sich in einem Netzwerk mit einem hämatologischen Zentrum befinden, aber die Behandlung muss nicht unbedingt am Zentrum selbst durchgeführt werden.

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