Alles zur CAR-T-Zell-Therapie –
Wie sie funktioniert

Die CAR-T-Zell-Therapie ist eine hochmoderne Therapie, die noch vor wenigen Jahren äußerst selten eingesetzt wurde und da auch nur für eher hoffnungslose Fälle. Inzwischen hat sich das gewandelt. Die Therapie wird immer mehr eingesetzt und immer mehr Betroffene profitieren davon.

Wie die CAR-T-Zell-Therapie funktioniert und warum sie so effektiv ist, darüber sprechen wir in diesem Video mit Herrn Professor Dr. Illerhaus, Ärztlicher Direktor des Klinikums Stuttgart.

Keine Lust zu lesen? Hier sind alternative Medien:

Für wen kommt die CAR-T-Zell-Therapie in Frage?

Die CAR-T-Zell-Therapie kommt für Patientinnen und Patienten in Frage, die unter fortgeschrittenen Lymphomen leiden und auf die ersten Therapien nicht angesprochen haben.

Neben den Lymphomen sind mittlerweile auch multiple Myelome (fortgeschrittene Plasmazellerkrankungen) eine Indikation für eine CAR-T-Zell-Therapie.

Was bedeutet „fortgeschritten“?

Noch ist es so, dass sich die Patienten erst dann für die CAR-T-Zell-Therapie qualifizieren, wenn sie andere Therapien bekommen haben und diese Therapien versagen oder die Erkrankung nach der ersten Therapie wieder auftritt.

Wird die CAR-T-Zell-Therapie auch in nicht-onkologische Bereiche eingesetzt?

Das ist noch etwas Zukunftsmusik. Allerdings wird die CAR-T-Zell-Therapie schon experimentell genutzt und bei bestimmten Autoimmunerkrankungen konnte sie bereits erfolgreich eingesetzt werden.

Für welche Patienten ist sie geeignet bzw. nicht geeignet?

Die Patienten müssen einen gewissen Allgemeinzustand haben, müssen in ihrer Krankheitsgeschichte dort sein, wo die CAR-T-Zellen infrage kommen. Eine obere Altersgrenze gibt es bei CAR-T-Zellen nicht. Es kommt mehr auf den Fitnesszustand an. Wie bei einer autologen Transplantation orientiert man sich bei den CAR-T-Zellen eher an dem biologischen Fitnesszustand der Patienten.

Wie fit müssen die T-Zellen sein?

Die T-Zellen müssen fit sein bzw. die werden über eine Modifikation fit gemacht. Der Körper muss ausreichend T-Zellen haben, damit man diese sammeln und für eine genetische Modifikation nutzen kann. Aber die meisten Patienten haben so viele T-Zellen, dass sie für eine CAR-T-Zell-Therapie in Frage kommen.

Besteht bei einer CAR-T-Zell-Therapie Chance auf Heilung?

Definitiv. Das Therapieziel der CAR-T-Zell-Therapie ist die Heilung. Ob diese eintritt oder nicht, weiß man im Vorfeld natürlich nicht. Aber auf lange Sicht können CAR-T-Zellen heilen. Die erste CAR-T-Zell-Therapie-Patientin Emily Whitehouse ist zehn Jahre nach der CAR-T-Zell-Therapie, damals mit einer ganz kritischen Erkrankung, immer noch tumorfrei. Sie gilt als geheilt und lebt sehr gut.

Wie funktioniert eine CAR-T-Zell-Therapie?

Warum braucht unser Immunsystem Nachhilfe, um die bösen Zellen zu erkennen?

Beim gesunden Menschen erkennt das Immunsystem böse Zellen. Wahrscheinlich generieren wir in unserem Körper regelmäßig böse Zellen, die aufgrund irgendeines genetischen Schadens böse werden, sprich eventuell zu Krebszellen werden. Und dann gibt es verschiedene Stufen im Körper, um solche Zellen zu vernichten. Eine davon ist die Immunreaktion über die T-Zellen.

Wenn ich zum Beispiel beim Melanom in der Sonne liege und die Sonnenstrahlen gewisse Schäden anrichten und daraus eine böse Zelle entsteht, sollte irgendwann die T-Zelle diese böse Zelle kaputt machen.

So ist es auch bei den Bluterkrankungen, Lymphomen und Leukämien. Idealerweise sollte die Immunreaktion die Krebsentstehung verhindern. Diesen Zellen muss in einer gewissen Weise auf die Sprünge geholfen werden, da die Zellen, wenn der Krebs entstanden ist, offensichtlich den Krebs nicht erkannt haben und nicht ausreichend bekämpfen konnten.

Warum erkennt das Immunsystem manchmal böse Zellen und manchmal nicht?

Es kann verschiedene Ursachen haben. Zum einen kann das Immunsystem die Zellen nicht erkennen, weil das Immunsystem selbst ein Problem hat, z.B. wenn bestimmte Zusammenspiele im Immunsystem versagen und dadurch Krebs entsteht.

Dann gibt es Krebsarten, die sich dem Immunsystem unsichtbar zeigen. Das heißt, die fahren gewisse Signale aus, die die Immunzelle lähmen. Das ist ein Grundbaustein der Immuntherapie, die wir schon seit Jahren als Antikörper-Therapie machen.

Und die dritte Möglichkeit ist, dass möglicherweise die Zell-Last zu aggressiv ist und das Immunsystem überrollt wird. Eine Zelle ist so aggressiv und bösartig, dass sie sich zu schnell vermehrt und das Immunsystem nicht mehr hinterherkommt.

Also einmal der Fehler auf Seiten der Immunzelle, der Fehler oder die Eigenschaft, dass die Tumorzellen sich dem Immunsystem gegenüber unsichtbar oder nicht zeigt, oder dieses Überrollen des Immunsystems durch die bösartige Erkrankung. Und da versuchen wir mit dieser CAR-T-Zell-Therapie reinzugehen.

Was heißt CAR-T-Zell-Therapie?

Chimäre Antigen Rezeptor T-Zelle. Wir modifizieren ein genetisches System, sprich die T-Zelle genetisch so, dass sie die Eigenschaften im Grunde mischt. Chimäre ist ein Mischwesen, genetische Eigenschaften von zwei Wesen auf ein Wesen zusammengeführt.

Der Antigen Rezeptor ist eine Erkennungsstruktur auf der Oberfläche einer Zelle, die diese normale T-Zelle nicht hat. Die wird genetisch so modifiziert, dass diese Erkennungsstruktur auf ihrer Oberfläche erscheint, wie ein Wesen mit anderen Ohren oder Ohren an einer Stelle, wo dieses Wesen gar keine Ohren hatte.

Die T-Zelle ist ein Teil unseres Immunsystems. Unser Immunsystem hat ganz viele Zellen. Und die T-Zelle ist eine ganz wichtige Zelle in unserem Immunsystem, weil sie so effektiv ist, gerade im Bekämpfen von Viren und anderen Erkrankungen.

Die T-Zelle ist ein hoch leistungsfähiges System, was innerhalb von kurzer Zeit ganz viele T-Zellen zum Wachsen bringen kann, dass unendlich viele dieser T-Zellen zum Beispiel gegen eine Viruserkrankung agieren. Der Kampf findet zwischen T-Zellen und Viren oder virusbefallenen Zellen statt.

Was gibt es über die Zelloberflächen-Proteine zu sagen?

Die Körperzellen haben unterschiedliche Oberflächenrezeptoren. Oberflächenerkennungsstrukturen. Wahrscheinlich haben alle irgendeine biologische Funktion und von den meisten können wir diese ungefähr benennen. Die einen sind für den Elektrolytausgleich zwischen der Zelle innen und außen zuständig, die anderen sind verantwortlich für die Weitervermittlung von Immunsignalen für Wachstumssignale.

Werden die Zellen elektronenmikroskopisch vergrößert, sieht man ganz viele Poren. Das ist wie eine kleine Mondlandschaft mit unterschiedlichen kleinen Antennen. Man kann es mit einem Ein- oder Mehrfamilienhaus mit ganz vielen Satellitenschüsseln vergleichen. Jede Familie holt sich das Fernsehsignal über ihre eigene Satellitenschüssel und ein Oberflächenrezeptor ist ähnlich vergleichbar. Es kommt ein Signal oben an und unten im Zellkern geschieht etwas. Die Zelle wird beeinflusst über diese Rezeptoren (Erkennungssignale) auf der Oberfläche der Zellen.

Wie werden die T-Zellen umprogrammiert?

Viren können die Funktion von Zellen beeinflussen. Das Virus greift an einer Zelle an und das Virus wird in die Zelle eingebaut. Die genetische Information der Zelle wird durch das Virus modifiziert und dann kann es die Krankheit ausmachen. Wir wissen das von vielen Viruserkrankungen. Das Virus kann also genutzt werden. Die genetische Information eines Virus lässt sich schreiben, umschreiben und umformatieren.

Wer schreibt die genetische Information?

Der Wissenschaftler schreibt die genetische Information in ein Virus oder ergänzt die genetische Information eines Virus durch bestimmte Eigenschaften, wie z. B.: Die Zelle soll einen neuen Rezeptor gegen CD19 auf seiner Oberfläche haben. Und diese Information kann in ein Viruspartikel geschrieben werden. Dann wird die T-Zelle oder die Suspension einer T-Zelle (es sind viele Millionen T-Zellen, die in dieser Kultur sind) bestückt mit diesen nochmals vielen Millionen Viruspartikeln. Und diese Viruspartikel gehen in die Zellen rein und sagen der Zelle: „So liebe Zelle, du musst jetzt auf deiner Oberfläche ein CD19-Antikörper anheften.“

Ähnlich machen wir es bei der Covid Impfung. Oder bei verschiedenen anderen genetischen Modifikationen werden über Viruspartikel die Zellen an ihrer Eigenschaft modifiziert und so ist die Eigenschaft der neuen T-Zelle diesen neuen Oberflächenrezeptor oder Antikörper zu präsentieren.

Wie sieht der konkrete Fall aus?

Die Lymphozyten von einem Patienten müssen erst gesammelt werden. Der Patient kommt an eine Maschine. Das nennt sich Leukapherese. Die „Ernte“ der T-Zellen, der Lymphozyten, dauert ein paar Stunden. Der Patient sitzt bequem in einem Stuhl. Die Maschine zieht das Blut auf der einen Seite ab und gibt es zurück in den Körper. Während des Prozesses werden die Lymphozyten abgesammelt und das restliche Blut geht wieder in den Körper zurück. Das ist für den Patienten relativ unspektakulär. Dieser sitzt wie bei einer Blutspende auf einem Stuhl, ganz bequem, liest bestenfalls Zeitung und bekommt sein eigenes Blut wieder zurück.

Diese T-Zellen bzw. die Lymphozyten werden dann separiert, kommen in einen Beutel und werden zu der verarbeitenden Stelle gebracht. Das ist zum Teil auf Übersee. Früher hat man die Zellen nach Amerika fliegen müssen, um sie dort zu verarbeiten. Mittlerweile findet das in Europa, Deutschland und hoffentlich immer wohnort- oder krankenhausnäher statt.

Die T-Zellen werden bei dieser Verarbeitung über diese Viruspartikel (die die genetische Information innehaben) modifiziert, um die T-Zelle umzuprogrammieren. I

m Gegensatz zur normalen Impfung, bei der die Impfung in den Körper hineingeht, gehen die T-Zellen raus und die Viren werden dazu pipettiert. Das Zusammengemischte wird kultiviert. Die Zellen müssen sich wohlfühlen, sich teilen und während der Teilung haben sie mit der neuen Information durch die dazugegebenen Viren die Eigenschaft, auf ihrer Oberfläche diese Antikörper auszubilden, die am Ende diese biologische Aktivität zeigen.

Das ist das Prinzip, das geht einige Zeit bis diese Zellen so angewachsen sind, die Zellen sich so modifiziert haben und dann auf ihrer Oberfläche diese Antikörper haben.

Im nächsten Schritt muss der Prozess der Vermehrung der T-Zellen unter kontrollierten Bedingungen stattfindet. Dann werden die Zellen eingefroren. Da gibt es Konservierungsmittel, die die Zellen davor schützen, dass sie durch den Einfrierungsprozess nicht kaputt gehen. In flüssigem Stickstoff, also bei tiefsten Temperaturen können die Zellen über Jahre konserviert bleiben.

Sobald der Patient vorbereitet ist, werden diese CAR-T-Zellen aufgetaut und zurückgespritzt.

Über einen Infusionsbeutel?

Gespritzt oder infundiert. Das kommt auf das Verfahren an. Das Ganze muss sehr schnell gehen, weil die Zellen in dem Konservierungsmedium leiden. Der Auftauprozess sollte am Patientenbett stattfinden. Die Patienten warten auf die T-Zellen, das ist ähnlich wie bei der Stammzelltransplantation. Die T-Zellen werden in ein Wasserbad gelegt, werden aufgewärmt, sobald sie flüssig sind, werden sie aufgezogen und in den Patienten gespritzt. Der Akt der Zurückgabe der CAR-T-Zellen geht nur Minuten, aber der Prozess muss sitzen. Den müssen wir mehrfach üben, bevor wir das überhaupt machen dürfen. Wir müssen zeigen, dass wir das können, dass auch die hygienischen Anforderungen gewährleistet sind, die Abläufe müssen laufen, die Verkehrswege müssen stimmen, denn viele dieser Präparate kommen von auswärts.

Alles muss klar sein, wie ein Check-In der Zellen ins Krankenhaus, dann Transport an den Patienten, dann Auftauen des Präparates und die Rückgabe und dann schauen, was passiert.

Erkennt die umprogrammierte T-Zelle das CD19 auf einer bösen Zelle und greift diese deshalb an?

Auf seiner Oberfläche zeigt die CAR-T-Zelle diesen Rezeptor gegen CD19 und das ist wie das Schlüssel-Schloss Prinzip. Die Erkennung findet statt, sie nähern sich einander und docken aneinander an und dann kommt diese Interaktion zustande.

Haben nur bösartige Zellen einen solchen CD19 Marker?

CD19 ist ein Marker oder ein Oberflächenrezeptor, der im Immunsystem in der B-Zellreihe häufig vertreten ist in verschiedenen B-Zellen. Über diese Interaktion werden bestimmte Immunmechanismen vermittelt. Es gibt viele gesunde Zellen. Jeder von uns hat CD19-positive Zellen im Körper (Zellen, die dieses CD19-Antigen tragen), über die biologische Vorgänge, vor allem Immunreaktionen, gesteuert und angeregt werden.

Werden diese Zellen auch angegriffen?

Diese Zellen werden auch angegriffen, aber auf die können wir temporär verzichten. Sobald wir B-Zellen vernichten oder die Erkrankung jetzt nur exemplarisch die B-Zellen sind, wird natürlich auch das gesunde Kompartiment angegriffen. Aber damit können wir vorübergehend gut leben, denn die gesunden Zellen kommen wieder in Gang, wachsen wieder nach – die bösen Zellen hoffentlich nicht.

Gibt es einen Marker, der ausschließlich böse Zellen hat?

Das gibt es zum Beispiel beim Plasmozytom. Wenn man jetzt in die Zukunft blickt, hoffen wir, dass beim Prostatakarzinom sowas auch zustande kommt.

Aber es gibt schon sehr spezifische Oberflächeneigenschaften von Krebszellen. Das Glück des Körpers ist es, dass in der Lymphozytenentwicklung (Entwicklung der Immunzellen) – da sind die CD19 Oberflächen-Antigene noch gar nicht auf der Zelle und in der weiteren Entwicklung – auf einmal die Zelle aufblüht, ihre CD19 hat und hinten wieder abstirbt oder in eine Art Gedächtniszustand geht. Das heißt, wenn das CD19 aus dem Körper gelöscht wird, wachsen neue CD19 positive Zellen nach, die dem Immunsystem wieder dienen wie ursprünglich.

Kann man die T-Zellen auch so programmieren, dass sie etwas anderes als das CD19 suchen?

Das Multiple Myelom ist auch eine Erkrankung, die gerade mittels CAR-T-Zell-Therapie behandelt wird. Das sind andere Oberflächenstrukturen, das lässt sich beliebig modifizieren. Wichtig ist, dass das Oberflächen-Antigen, welches wir über den Rezeptor der CAR-T-Zelle ansteuern, nicht lebenswichtig ist. Es gibt in unserem Körper Strukturen, bei denen es fatal wäre, wenn diese vom Immunsystem angegriffen würden. Über diesen Weg kann es zum Beispiel schwere Autoimmun-Phänomene geben. Das wird aber untersucht, getestet und man muss das sicherstellen, bevor man CAR-T-Zellen für ein bestimmtes Krankheitsbild einsetzt.

Es klingt fast unheimlich, die eigenen Zellen umprogrammieren zu lassen. Wäre die Chemotherapie nicht doch die bessere Wahl?

NEIN, definitiv nicht. Die CAR-T-Zellen wurden speziell für Situationen entwickelt, in denen die Chemotherapie keinen überzeugenden oder keinen guten Effekt mehr hat. Die CAR-T-Zellen stellen eine Behandlungsmöglichkeiten über die Chemotherapie hinaus dar.

Die Chemotherapie hat immer noch einen sehr wichtigen Stellenwert zum Beispiel bei der Behandlung von Lymphomen und wahrscheinlich auch noch lange beim Multiplen Myelom. Deshalb wird die Chemotherapie auf jeden Fall weiterhin eingesetzt werden. Aber wenn die CAR-T-Zellen eintreten, ist die Chemotherapie schlechter als die CAR-T-Zellen. Das wird geprüft. Jede neue Therapie muss sich in großen Studien gegenüber dem Standard stellen und deutlich besser sein, damit sie überhaupt zugelassen wird. Also: Die gute alte Chemotherapie ist da, aber sie konkurriert nicht mit den CAR-T-Zellen.

Kann die CAR-T-Zell-Therapie auch nicht funktionieren?

Die CAR-T-Zellen müssen sich im Patienten wohlfühlen. Wenn sie zurückgespritzt werden, müssen sie das tun, was sie sollen. Und dieser Weg wird manchmal durch patientenspezifische Bedingungen beeinflusst: Die Verfügbarkeit und die Leistungsfähigkeit der CAR-T-Zellen im Körper, wenn sie zurückgegeben wurden, ist nicht 100-prozentig vorhersehbar. In der Regel sollte es funktionieren, aber es kann natürlich auch sein, dass diese CAR-T-Zellen nur kurz leben. Manches weiß man noch nicht. Bei den einen Patienten leben diese CAR-T-Zellen Wochen und Monate oder möglicherweise sogar länger. Das ist noch nicht umfänglich getestet.

Aber bei vielen Patienten leben die Zellen nicht lang. Das bedeutet, dass der Effekt gegen die Erkrankung im Patienten oder der Patientin stattfinden muss. Und das ist etwas, da weiß man aus den Erfahrungen heraus, dass es meistens stattfindet. Aber es ist nicht 100 Prozent vorhersehbar.

Kann ich eine CAR-T-Zell-Therapie ein zweites Mal machen, wenn der erste Versuch erfolglos war?

Noch nicht. Momentan ist es eine Einmal-Therapie. Entweder wirkt sie und hilft gegen die Erkrankung oder man muss sich ein anderes Therapieverfahren überlegen. Wie das in Zukunft sein wird, ob man eventuell noch eine zweite CAR-T-Zell-Therapie nachgeben kann, ob man die Dosis splittet, also auf mehrere Chargen aufteilt und sich noch eine aufhält für ein zweites Mal, das weiß man noch nicht. Momentan ist es nur eine Therapie.

Werden die Kosten in Deutschland bezahlt oder werden diese nur für ausgewählte Patienten bezahlt?

Es ist wie bei den Medikamenten. Ein Medikament hat ein gewisses Anwendungsgebiet. Wenn der Patient die Erkrankung hat, die in das Anwendungsgebiet fällt, hat er Anspruch auf diese Therapie, unabhängig von seinem Versicherungsstatus. Wir müssen aber mit den Krankenkassen sprechen und einen Antrag auf Kostenübernahme stellen, denn die Therapie ist teuer. Deshalb überprüfen die Krankenkassen das ganz genau.

Der Preis relativiert sich ein bisschen, wenn man andere Therapien in der Krebsmedizin anschaut. Eine Infusionstherapie kostet zum Beispiel 10.000 €. Diese muss aber dafür alle zwei oder drei Wochen gegeben werden. Das sind Dimensionen, die wir bei den neuen Medikamenten schultern müssen. Und wenn sich das über eine jahrelange Therapie multipliziert, dann kann so eine klassische Immuntherapie das Vielfache von der CAR-T-Zell-Therapie kosten. Also ist es relativ zu sehen. Es klingt dramatisch, wenn für eine CAR-T-Zell-Therapie mehrere 100.000 € bezahlt werden müssen. Aber Krebsmedizin ist teuer.

Wird wahrscheinlich teurer werden, aber im Vergleich zu den anderen Therapien kann man das in Relation sehen und dann ist es vielleicht doch nicht mehr so schlimm, wenngleich die Kosten horrend sind und natürlich die Krankenkassen und das Gesundheitssystem das irgendwie schultern müssen.

Wo kann eine CAR-T-Zell-Therapie gemacht werden?

Diejenigen, die momentan Anspruch auf CAR-T-Zellen haben, leiden an komplexen Erkrankungen, die idealerweise an größeren Zentren behandelt werden oder zumindest in der engen Abstimmung mit größeren Krebszentren laufen.

Wenn ein Patient oder eine Patientin mit einem Lymphom ein Rezidiv innerhalb weniger Monate nach der ersten Therapie bekommt, dann ist er/sie ein/e Kandidat/in für eine CAR-T-Zell-Therapie. Der behandelnde Onkologe sollte die Therapie besprechen und wenn er/sie dafür infrage kommt, einem Zentrum vorstellen, die die CAR-T-Zellen durchführen.

Das sind große Zentren, die Erfahrungen in der Stammzelltransplantation haben müssen. Nur dann dürfen diese Zentren eine CAR-T-Zell-Therapie machen. Der Onkologe weiß, welches nächstgelegene Zentrum CAR-T-Zell-Therapie macht und es gibt auch Internetseiten über die Fachgesellschaften, bei denen man das einsehen kann.

Braucht man eine Zertifizierung um die CAR-T-Zell-Therapie durchzuführen?

Das sind sehr strenge Kriterien, nach denen die Zentren ausgewählt werden. Die müssen groß sein im Sinne, dass sie sehr viele Behandlungspartner haben. Eine Intensivstation muss auf jeden Fall vorhanden sein. Es muss ein Neurologe vorhanden sein, es müssen Disziplinen im Haus sein, die auch mit den Nebenwirkungen und den Komplikationen umgehen können. Die Zentren müssen eine ordentliche Anzahl an Stammzellentransplantationen pro Jahr in den letzten Jahren gemacht haben. Nur dann wird man als CAR-T-Zell-Zentrum ausgewählt.

Die Firmen, die die CAR-T-Zellen verantworten, vertreiben ihr Produkt, liefern das Produkt und müssen sich auch davon überzeugen, dass das Zentrum imstande ist, die CAR-T-Zell-Therapie zu machen. Die kommen und schauen sich die Struktur genau an und wollen wissen: Sind die Abläufe sicher? Sind die Standards in der Klinik definiert? Sie prüfen das ganz genau.

Wir machen dann einen „Dry run“, das heißt sozusagen ein Trockenlauf, tun so, als ob wir jetzt die Therapie machen. Das ist eine aufwändige Geschichte, um CAR-T-Zellen anbieten und am Patienten einsetzen zu dürfen. Dann kommt noch der Medizinische Dienst – die Aufsicht der Kassen, die sich das Zentrum genau anschaut und überprüft, ob es in seiner Struktur imstande ist, die Therapie zu machen. Da müssen wir unsere Dienstpläne zeigen und nachweisen, dass die Ärzte und Ärztinnen und die Pflegenden die Fortbildungen haben, dass sie auch im Dienstplan so eingesetzt sind, dass sie sicherstellen können, dass die Patienten von einem kompetenten Personal betreut werden.

Ein Projekt der Strube Stiftung