CAR-T-Zell-Therapie und bispezifische Antikörper beim Multiplen Myelom

Die Behandlung des Multiplen Myeloms hat sich in den vergangenen Jahren deutlich weiterentwickelt. Privatdozentin Dr. Giesen, Oberärztin der Hämatologie und Onkologie am Robert Bosch Krankenhaus in Stuttgart, erklärt, dass neben den etablierten Therapien inzwischen mit der CAR-T-Zell-Therapie und den bispezifischen Antikörpern zwei neue Behandlungsformen zur Verfügung stehen. Beide nutzen das körpereigene Abwehrsystem, um die Myelomzellen anzugreifen.

Diese neuen Therapien können auch bei Patienten wirksam sein, bei denen die Erkrankung bereits mehrfach behandelt wurde. Gleichzeitig unterscheiden sie sich deutlich in ihrer Herstellung, Anwendung, Dauer und Verträglichkeit. Welche Therapie infrage kommt, muss deshalb individuell entschieden werden.

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Wie wird das Multiple Myelom bisher behandelt?

Bei der Erstbehandlung des Multiplen Myeloms wird zunächst unterschieden, ob eine autologe Stammzelltransplantation infrage kommt. Dabei werden körpereigene Stammzellen verwendet. Zusätzlich kommen Kombinationstherapien zum Einsatz.

Dazu gehören insbesondere:

• Immunmodulatoren
• Proteasom-Inhibitoren
• monoklonale Antikörper

Diese Behandlungen können sehr wirksam sein. Mit CAR-T-Zellen und bispezifischen Antikörpern steht nun jedoch ein grundsätzlich anderer Therapieansatz zur Verfügung.

Was ist das Besondere an den neuen Immuntherapien?

Bei vielen bisherigen Behandlungen wird eine Substanz eingesetzt, die direkt auf die Myelomzellen wirkt und dazu führt, dass diese absterben.

CAR-T-Zellen und bispezifische Antikörper verfolgen dagegen einen anderen Ansatz: Das eigene Immunsystem des Patienten wird dazu gebracht, die Myelomzellen zu erkennen und anzugreifen.

Gerade bei weit fortgeschrittenen Erkrankungen konnten mit diesen Therapien hohe Ansprechraten erreicht werden. Deshalb spielen sie in der Behandlung des Multiplen Myeloms eine zunehmend wichtige Rolle.

Was bedeutet eine gute Ansprechrate?

Um zu beurteilen, wie gut eine Therapie wirkt, werden verschiedene Kriterien betrachtet. Die Ansprechrate beschreibt zunächst, wie stark die Menge der Myelomzellen durch eine Behandlung zurückgeht. Dazu wird der Krankheitsumfang vor der Therapie mit dem Befund nach der Behandlung verglichen.

Daneben ist entscheidend, wie lange dieser Behandlungserfolg anhält. Hier spricht man vom progressionsfreien Überleben. Gemeint ist der Zeitraum, in dem die Erkrankung nach einer Behandlung nicht weiter fortschreitet.

Ein weiterer wichtiger Endpunkt ist die Frage, ob und wie stark eine Therapie die Lebenszeit verlängern kann.

Wann werden CAR-T-Zellen und bispezifische Antikörper eingesetzt?

Da mittlerweile zahlreiche wirksame Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen, wird die Reihenfolge der Therapien immer wichtiger.

Nach den Erfahrungen aus den bisherigen Behandlungen ist es nicht grundsätzlich sinnvoll, besonders wirksame Therapien möglichst lange aufzusparen. Nicht alle Patienten erreichen später noch eine weitere Therapielinie. Außerdem können immunologisch wirkende Therapien besser funktionieren, wenn das Immunsystem noch nicht durch zahlreiche vorherige Behandlungen belastet wurde.

Deshalb wird versucht, CAR-T-Zellen und bispezifische Antikörper so früh einzusetzen, wie es die jeweilige Zulassung erlaubt und wie es für den einzelnen Patienten sinnvoll ist. Zum jetzigen Zeitpunkt stehen CAR-T-Zell-Therapien außerhalb von Studien frühestens beim ersten Rückfall der Erkrankung zur Verfügung. Bispezifische Antikörper werden noch später nach mehreren Vortherapien eingesetzt. Studien deuten jedoch bereits darauf hin, dass diese Therapien bei einem früheren Einsatz besonders wirksam sein können.

Warum kann ein früher Einsatz sinnvoll sein?

Sowohl bei CAR-T-Zellen als auch bei bispezifischen Antikörpern übernimmt das Immunsystem einen wesentlichen Teil der Arbeit.

Je weniger vorherige Therapien das Abwehrsystem durchlaufen hat, desto leistungsfähiger kann es sein. Nach zahlreichen Chemotherapien und anderen Behandlungen können die Immunzellen dagegen bereits stark beansprucht sein.

Dies kann eine Rolle dafür spielen, wie gut CAR-T-Zellen hergestellt werden können und wie wirksam immunologische Therapien anschließend sind.

Was ist eine CAR-T-Zell-Therapie?

Bei der CAR-T-Zell-Therapie werden bestimmte Abwehrzellen des Patienten – sogenannte T-Zellen – aus dem Blut entnommen. Die Entnahme erfolgt ähnlich wie bei einer Stammzellsammlung über eine spezielle Blutwäsche.

Anschließend werden diese T-Zellen im Labor gentechnisch umprogrammiert. Dadurch sollen sie gezielt Myelomzellen erkennen und besonders intensiv angreifen können.

Die veränderten Immunzellen werden danach an den Patienten zurückgegeben. Da die Therapie aus den eigenen Zellen hergestellt wird, handelt es sich um eine individuell für diese Person produzierte Behandlung.

Wie läuft die CAR-T-Zell-Therapie ab?

Die Herstellung der CAR-T-Zellen benötigt mehrere Wochen. Zunächst müssen die T-Zellen gesammelt und zur Weiterverarbeitung verschickt werden.

Sind die CAR-T-Zellen fertig hergestellt, erhält der Patient zunächst eine vorbereitende Chemotherapie. Anschließend werden die CAR-T-Zellen über eine Infusion gegeben.

Danach ist eine engmaschige Überwachung notwendig. Ist dieser Behandlungsblock abgeschlossen, wird die CAR-T-Zell-Therapie zunächst nicht weiter fortgeführt. Sie ist damit eine Einmaltherapie.

Was sind bispezifische Antikörper?

Bispezifische Antikörper verfolgen dasselbe grundsätzliche Ziel: Sie sollen die körpereigenen T-Zellen dazu bringen, Myelomzellen anzugreifen. Der Weg dorthin ist jedoch ein anderer. Ein bispezifischer Antikörper besitzt vereinfacht dargestellt zwei unterschiedliche Bindungsstellen. Eine Seite bindet an die T-Zelle des Immunsystems, die andere an ein bestimmtes Oberflächeneiweiß der Myelomzelle. Dadurch werden T-Zelle und Myelomzelle unmittelbar zusammengebracht. Die Immunzelle wird aktiviert und kann die Myelomzelle angreifen.

Anders als bei CAR-T-Zellen muss für die Behandlung kein individuelles Zellprodukt hergestellt werden. Der Antikörper ist als Medikament verfügbar und grundsätzlich für verschiedene Patienten einsetzbar.

Dauertherapie – Einmalbehandlung

Ein wesentlicher Unterschied zur CAR-T-Zell-Therapie liegt in der Behandlungsdauer.

CAR-T-Zellen werden einmalig verabreicht. Bispezifische Antikörper werden dagegen wiederholt gegeben und stellen eine Dauertherapie dar. Zu Beginn erfolgt eine schrittweise Eindosierung. Zunächst wird eine niedrige Dosis gegeben. Wird sie gut vertragen, kann nach einigen Tagen die nächste Dosis folgen, bis schließlich die vorgesehene Zieldosis erreicht ist.

Dadurch kann relativ flexibel auf Nebenwirkungen reagiert werden. Eine weitere Gabe kann verschoben, die Behandlung unterbrochen oder gegebenenfalls beendet werden.

CAR-T-Zellen oder bispezifische Antikörper – welche Therapie kommt zuerst?

Wenn beide Behandlungen grundsätzlich möglich sind, spielt auch die Reihenfolge eine wichtige Rolle.

CAR-T-Zellen werden als besonders wirksam eingeschätzt. Es gibt Hinweise darauf, dass eine CAR-T-Zell-Therapie weniger gut wirken kann, wenn unmittelbar zuvor über längere Zeit bispezifische Antikörper eingesetzt wurden. Eine mögliche Erklärung ist, dass die T-Zellen während einer Dauertherapie mit bispezifischen Antikörpern kontinuierlich gegen das Myelom arbeiten müssen. Werden später aus diesen bereits stark beanspruchten T-Zellen CAR-T-Zellen hergestellt, können diese möglicherweise weniger leistungsfähig sein.

Umgekehrt können nach einer CAR-T-Zell-Therapie bei einem späteren Rückfall der Erkrankung weiterhin bispezifische Antikörper eingesetzt werden.

Wenn beide Möglichkeiten infrage kommen und keine anderen Gründe dagegen sprechen, kann deshalb zunächst eine CAR-T-Zell-Therapie geplant werden und ein bispezifischer Antikörper für eine spätere Behandlung zur Verfügung bleiben.

Wie lange kann die Wirkung einer CAR-T-Zell-Therapie anhalten?

Aus einer Zulassungsstudie liegen Nachbeobachtungsdaten über fünf Jahre vor. Die Patienten in dieser frühen Zulassungsstudie waren stark vorbehandelt und hatten im Durchschnitt bereits sechs vorherige Therapien erhalten. Trotzdem war bei etwa einem Drittel der Teilnehmenden fünf Jahre nach der CAR-T-Zell-Therapie kein Myelom mehr nachweisbar.

Diese Ergebnisse stammen aus einer Gruppe von Patienten mit sehr vielen Vortherapien. Inzwischen wird versucht, die CAR-T-Zell-Therapie früher im Krankheitsverlauf einzusetzen. Dadurch erhofft man sich noch längere Behandlungswirkungen.

Wann können bispezifische Antikörper Vorteile haben?

Auch wenn CAR-T-Zellen für viele Patienten eine wichtige Behandlungsoption darstellen, gibt es Situationen, in denen bispezifische Antikörper Vorteile bieten können.

Wenn die Erkrankung rasch behandelt werden muss

CAR-T-Zellen müssen individuell hergestellt werden. Zwischen der Zellgewinnung und der Rückgabe der fertigen Zellen können bis zu zwei Monate liegen. Während dieser Zeit kann eine sogenannte überbrückende Therapie eingesetzt werden, um das Multiple Myelom zu kontrollieren.

Bei manchen Patienten steht jedoch keine ausreichend wirksame Überbrückungstherapie zur Verfügung oder die Erkrankung schreitet so schnell voran, dass nicht mehrere Wochen gewartet werden kann. Dann kann der schnell verfügbare bispezifische Antikörper eine wichtige Alternative sein.

Bei ausgeprägtem Befall außerhalb des Knochens

Ein weiterer Aspekt ist die Ausbreitung der Erkrankung. Wenn das Multiple Myelom in größerem Umfang außerhalb des Knochens andere Organe betrifft, können CAR-T-Zellen weniger gut wirken.

In einer solchen Situation kann versucht werden, den Befall zunächst durch eine Überbrückungstherapie zu reduzieren. Alternativ können bispezifische Antikörper eingesetzt werden, mit denen in dieser Situation ebenfalls gute Ansprechraten beobachtet wurden.

Bei hohem Alter oder schweren Begleiterkrankungen

CAR-T-Zellen werden einmal verabreicht und beginnen anschließend ihre Wirkung im Körper. Ein wichtiger Teil der Nebenwirkungen kann deshalb innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums auftreten.

Bei bispezifischen Antikörpern lässt sich die Therapie stärker steuern. Durch die schrittweise Dosiserhöhung kann beobachtet werden, wie gut die Behandlung vertragen wird. Bei Problemen kann die nächste Dosis verschoben, eine längere Pause eingelegt oder die Behandlung beendet werden.

Für ältere Menschen oder Patienten mit schweren Begleiterkrankungen kann diese bessere Steuerbarkeit ein wichtiger Vorteil sein.

Welche Nebenwirkungen können auftreten?

Bei beiden Therapieformen kann es zu einem sogenannten Zytokinsturm kommen. Dabei kann unter anderem starkes Fieber auftreten.

Bei CAR-T-Zellen kann diese Reaktion nach der Infusion relativ konzentriert auftreten. Da sich die CAR-T-Zellen bereits im Körper befinden, lässt sich die Therapie zu diesem Zeitpunkt nicht einfach wieder beenden. Ärztlich kann jedoch auf auftretende Nebenwirkungen reagiert werden.

Bei bispezifischen Antikörpern kann die Behandlung schrittweise angepasst werden. Auch hier kann ein Zytokinsturm auftreten. Im längerfristigen Verlauf spielen zudem Infektionen eine Rolle.

Deshalb muss bei beiden Behandlungsformen sorgfältig geprüft werden, ob Nutzen und mögliche Risiken in einem guten Verhältnis zueinanderstehen.

Wie läuft die Entscheidung für eine Therapie ab?

Welche Behandlung gewählt wird, hängt nicht nur von der Wirksamkeit ab. Auch der Ablauf der Therapie, die persönliche Lebenssituation und die Wünsche des Patienten spielen eine wichtige Rolle.

Eine CAR-T-Zell-Therapie ist organisatorisch aufwendiger. Die Zellen müssen zunächst gesammelt und anschließend hergestellt werden. In dieser Zeit muss die Erkrankung weiter kontrolliert werden. Vor der eigentlichen Zellgabe erfolgt eine vorbereitende Chemotherapie, anschließend die Infusion der CAR-T-Zellen und eine Phase der Überwachung. In der Regel ist dafür ein stationärer Aufenthalt notwendig.

Bispezifische Antikörper können dagegen grundsätzlich auch in einer Tagesklinik oder Ambulanz gegeben werden. Zu Beginn erfolgt häufig ebenfalls eine stationäre Überwachung, um mögliche Nebenwirkungen gut erkennen und behandeln zu können.

Diese unterschiedlichen Abläufe können für Patienten bei ihrer Entscheidung eine wichtige Rolle spielen.

Wo können die Therapien durchgeführt werden?

Eine CAR-T-Zell-Therapie kann nur an entsprechend zertifizierten Zentren durchgeführt werden. Diese benötigen die regulatorische Erlaubnis und die notwendige Erfahrung für die Behandlung.

Dabei kann eng mit niedergelassenen Ärzten zusammengearbeitet werden. Beispielsweise kann die laufende Betreuung oder eine Überbrückungstherapie wohnortnah erfolgen, während die eigentliche CAR-T-Zell-Therapie im spezialisierten Zentrum durchgeführt wird.

Die Versorgung mit CAR-T-Zell-Zentren in Deutschland ist grundsätzlich gut. Je nach Wohnort können jedoch längere Anfahrtswege notwendig sein.

Bispezifische Antikörper können auch von niedergelassenen Onkologen gegeben werden, sofern ausreichend Erfahrung mit der Therapie und ihren besonderen Nebenwirkungen vorhanden ist. Vor allem zu Beginn der Behandlung wird in Deutschland häufig eine stationäre Überwachung gewählt.

Welche Rolle spielt das Alter?

Ein hohes Lebensalter bedeutet nicht automatisch, dass keine Behandlung mehr möglich ist. Entscheidend ist nicht allein das kalendarische Alter, sondern vor allem das sogenannte biologische Alter. Damit ist gemeint, wie belastbar und körperlich fit ein Mensch tatsächlich ist.

Ein älterer Mensch, der im Alltag sehr aktiv und selbstständig ist, kann biologisch wesentlich jünger wirken als eine gleichaltrige Person mit starken körperlichen Einschränkungen. Diese körperliche Fitness ist entscheidend dafür, welche Therapien möglich und sinnvoll sind.

Gibt es eine feste Altersgrenze für CAR-T-Zellen?

Für die CAR-T-Zell-Therapie gibt es keine feste Altersgrenze. Allerdings ist eine gewisse körperliche Belastbarkeit notwendig.

Grundsätzlich können auch ältere Patienten für eine CAR-T-Zell-Therapie infrage kommen. Die Altersgrenzen sind dabei weniger streng als beispielsweise bei einer Stammzelltransplantation, für die häufig ein Alter um etwa 70 Jahre als grober Richtwert genannt wird.

Bei CAR-T-Zellen können auch deutlich ältere Menschen behandelt werden, wenn ihr körperlicher Zustand dies zulässt.

Gibt es eine Altersgrenze für bispezifische Antikörper?

Für bispezifische Antikörper gibt es ebenfalls keine offizielle Altersobergrenze.

Ein Vorteil besteht darin, dass die Behandlung beendet werden kann, wenn sie nicht gut vertragen wird. Dadurch ist sie auch bei sehr alten Menschen grundsätzlich möglich.

Das bedeutet jedoch nicht, dass die Therapie ohne Einschränkungen bei jedem Menschen eingesetzt werden kann. Auch bispezifische Antikörper können relevante Nebenwirkungen verursachen. Eine gewisse körperliche Belastbarkeit ist deshalb wünschenswert.

Begleiterkrankungen müssen berücksichtigt werden

Nicht nur das Multiple Myelom selbst kann die körperliche Verfassung beeinträchtigen. Gerade bei älteren Menschen bestehen häufig zusätzliche Erkrankungen, beispielsweise des Herzens, der Nieren oder der Leber. Solche Begleiterkrankungen können entscheidend dafür sein, ob eine CAR-T-Zell-Therapie infrage kommt.

Ist ein Patient dagegen vor allem durch das Multiple Myelom selbst geschwächt, kann sich der körperliche Zustand durch eine wirksame Behandlung möglicherweise wieder verbessern. Unter Umständen kann dadurch später auch eine intensivere Therapie möglich werden.

Nutzen und Risiken individuell abwägen

Gerade bei älteren oder gesundheitlich stark eingeschränkten Menschen muss besonders sorgfältig geprüft werden, ob der mögliche Nutzen einer Behandlung die Risiken überwiegt.

Dabei spielen verschiedene Fragen eine Rolle:

• Wie belastbar ist der Patient?
• Welche Begleiterkrankungen bestehen?
• Welche Nebenwirkungen sind zu erwarten?
• Wie gut können mögliche Komplikationen behandelt werden?
• Kann der Patient bei einem schweren Infekt schnell ein Krankenhaus erreichen?
• Welches Therapieziel ist persönlich wichtig?
• Welche Belastungen und Nebenwirkungen ist die betroffene Person bereit in Kauf zu nehmen?

Die persönliche Einstellung des Patienten spielt dabei eine entscheidende Rolle.

Therapieentscheidungen gemeinsam treffen

Auch Menschen in sehr hohem Alter können eine Behandlung des Multiplen Myeloms erhalten, sofern sie dies wünschen.

Die Entscheidung sollte gemeinsam mit den behandelnden Ärzten getroffen werden. Dabei werden die Erkrankung, die körperliche Verfassung, mögliche Begleiterkrankungen, das Therapieziel, die zu erwartenden Nebenwirkungen und die persönlichen Wünsche gegeneinander abgewogen.

Mit CAR-T-Zellen und bispezifischen Antikörpern stehen zwei unterschiedliche moderne Therapieformen zur Verfügung. Gerade diese Unterschiede ermöglichen es, die Behandlung stärker an die jeweilige Situation des Patienten anzupassen.

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