Klinische Phase-I-Studie: Peptid Impfstoffe gegen AML bei minimaler Resterkrankung (MRD)

Am Universitätsklinikum Tübingen forscht Frau Professor Juliane Walz zur Immuntherapie bei Krebserkrankungen. In einer neuen Phase-I-Studie untersucht sie den Einsatz von Peptidimpfstoffen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), der häufigsten akuten Leukämie im Erwachsenenalter.

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Ziel der Studie

Ziel der Studie ist es, einen Rückfall der Erkrankung zu verhindern, nachdem durch eine Erstlinientherapie der Großteil der Leukämiezellen bereits zurückgedrängt wurde und sich der Patient in vollständiger Remission befindet.

Problematik der Restleukämiezellen

Auch wenn nach der Erstlinientherapie mikroskopisch keine Leukämiezellen mehr nachweisbar sind, können mit modernen Methoden oftmals noch Restleukämiezellen nachgewiesen werden, die sogenannte minimale Resterkrankung (MRD = minimal residual disease).

Diese Restleukämiezellen können bei einem Großteil der Patienten zu einem Krankheitsrückfall führen. Ziel der Studie ist es, das eigene Immunsystem des Patienten so zu trainieren, dass es diese Restzellen erkennen und zerstören kann.

Ablauf der Studie

Klinische Studien sind in verschiedene Phasen eingeteilt, von Phase-I bis Phase-IV. Die Phase-I ist die früheste und widmet sich der erstmaligen Erprobung eines neuen Medikaments am (teilweise gesunden) Menschen, meist zur Überprüfung der Sicherheit und Wirksamkeit. In diesem Fall richtet sich die Prüfung an Leukämiepatienten und hat das Ziel, erste Hinweise auf die Wirksamkeit des Impfstoffs zu sammeln.

In dieser Studie erhalten alle teilnehmenden Patienten den zu untersuchenden Peptidimpfstoff in voller Dosis. Eine Placebo-Kontrolle oder Dosisfindung ist nicht vorgesehen, da die Wirksamkeit der eingesetzten Dosis bereits in vorangegangenen Studien gezeigt werden konnte.

Nutzen für die Studienteilnehmer

Durch die Teilnahme an der Studie erhalten die Patienten die Möglichkeit, von dem Peptidimpfstoff zu profitieren. Da jeder Patient die volle, wirksame Dosis erhält, besteht die berechtigte Hoffnung, dass ein Rückfall der Erkrankung verhindert werden kann. Über den persönlichen Nutzen hinaus leisten die Studienteilnehmer einen wichtigen Beitrag für die Weiterentwicklung der Immuntherapie bei akuter myeloischer Leukämie.

Peptide und Peptidimpfstoffe in der Krebstherapie

Was sind Peptide?

Peptide dienen als Kommunikationsmittel zwischen Zellen und dem Immunsystem. Entgegen der vereinfachten Vorstellung, dass Zellen eine glatte Oberfläche haben, sind sie mit zahlreichen Oberflächenmarkern übersät, die wie Stacheln eines Igels aus der Zelle herausragen. Ein wichtiger Typ dieser Oberflächenmarker sind die sogenannten HLA-Peptide (Humane Leukozyten-Antigene).

Die Rolle von HLA-Peptiden bei der Erkennung von Tumorzellen

HLA-Peptide präsentieren Teile aus dem Zellinneren dem Immunsystem, insbesondere den T-Zellen, den stärksten Abwehrzellen des Immunsystems. Forschungen haben gezeigt, dass sich die HLA-Peptide auf Tumorzellen von denen auf gesunden Zellen unterscheiden. Dieser Unterschied ermöglicht es dem Immunsystem normalerweise, Tumorzellen als fremd zu erkennen und zu zerstören. Manchmal schaffen es Tumorzellen jedoch, diese Immunerkennung zu umgehen, wie es bei Leukämie der Fall ist.

Die Entwicklung von Peptidimpfstoffen

Wissenschaftler können heutzutage die HLA-Peptide von der Tumorzelloberfläche „waschen“, um herauszufinden, welche Peptide die Tumorzellen dem Immunsystem präsentieren. Diese Peptide werden untersucht und in einer großen Datenbank gespeichert. Sie werden dann im Labor synthetisch hergestellt und als Impfstoff verwendet. Der Impfstoff wird den Patienten in hoher Dosis verabreicht, um das Immunsystem gezielt gegen die Tumorzellen zu trainieren. Die so trainierten T-Zellen können sich dann im Körper verteilen, die restlichen Tumorzellen aufspüren und zerstören.

Individuelle vs. universelle Peptidimpfstoffe

Das HLA-Peptid-System ist sehr patientenindividuell, d.h. die präsentierten Peptide unterscheiden sich von Patient zu Patient. Es gibt jedoch auch Peptide, die bei einer Vielzahl von Patienten mit derselben Krebsart, wie z.B. der akuten myeloischen Leukämie, gefunden werden. Solche universellen Peptide können in Impfstoffen verwendet werden, die für eine breite Patientengruppe einsetzbar sind. In unserem Impfstoff sind insgesamt neun Peptide, mit denen alle Patienten abgedeckt sind.

In anderen Fällen werden personalisierte Impfstoffe entwickelt, bei denen für jeden Patienten individuell die HLA-Peptide der eigenen Tumorzellen analysiert und entsprechende Impfstoffe hergestellt werden.

Impfung als Therapie statt Prävention

Im Gegensatz zu herkömmlichen Impfungen, die präventiv gegen Krankheiten wie Masern oder Covid eingesetzt werden, handelt es sich bei der Krebsimpfung um eine therapeutische Maßnahme. Das bedeutet, die Impfung wird eingesetzt, wenn die Krankheit bereits vorhanden ist. Ziel ist es, das Immunsystem gezielt gegen die bestehende Erkrankung zu trainieren.

T-Zellen und B-Zellen: Wichtige Komponenten des Immunsystems

Das Immunsystem besteht aus zwei Hauptkomponenten: dem angeborenen und dem erworbenen Immunsystem. Während das angeborene Immunsystem von Geburt an vorhanden ist und unspezifisch Krankheitserreger abwehrt, muss das erworbene Immunsystem erst trainiert werden.

Zentrale Bestandteile des erworbenen Immunsystems sind die T-Zellen und B-Zellen. B-Zellen produzieren Antikörper und leisten einen wichtigen Beitrag zur Abwehr von Tumorzellen. T-Zellen hingegen fungieren als „Krieger“ des Immunsystems und können Krebszellen direkt zerstören.

Vielfältige Aufgaben der T-Zellen

Neben der direkten Zerstörung von Tumorzellen haben T-Zellen noch weitere wichtige Funktionen:

• Aktivierung anderer Komponenten des Immunsystems, wie z.B. B-Zellen zur Antikörperproduktion (durch sogenannte Helfer-T-Zellen)
• Bildung eines Immungedächtnisses, um langfristig Schutz gegen wiederkehrende Tumorzellen zu bieten

Beeindruckende Fähigkeiten der T-Zellen

Ein Video, aufgenommen mit einem Elektronenmikroskop, zeigt eindrucksvoll, wie eine kleine T-Zelle eine große Leukämie-Zelle erkennt und zerstört. Trotz des Größenunterschieds sind T-Zellen extrem potent und stellen das wichtigste Werkzeug des Immunsystems im Kampf gegen Krebserkrankungen dar (bei Minute 11:48 im obigen Video zu sehen).

Warum ist eine Chemotherapie vor der Impfung notwendig?

Bei der Erstdiagnose einer Leukämie haben Patienten eine große Menge an Leukämiezellen im Blut und Knochenmark, während das normale Immunsystem mit seinen T-Zellen zurückgedrängt ist. Für eine erfolgreiche Wirkung des Impfstoffs muss jedoch ein optimales Verhältnis zwischen T-Zellen und Leukämiezellen vorliegen. Im Idealfall sind nur noch einzelne Restleukämiezellen vorhanden, gegen die dann durch die Impfung eine große Zahl aktivierter T-Zellen mobilisiert werden kann.

Deshalb ist es wichtig, die Erkrankung zunächst so weit wie möglich durch eine intensive Chemotherapie oder zielgerichtete Therapien zurückzudrängen. Der Impfstoff allein kann ein Vollbild der Erkrankung nicht bekämpfen. Auch bei anderen Tumorerkrankungen müssen oft zunächst chirurgische Maßnahmen zur Verkleinerung des Tumors erfolgen, um dem Immunsystem eine Chance zu geben.

Wie werden die T-Zellen dazu gebracht, spezifisch die Leukämiezellen anzugreifen?

Die Auswahl der im Impfstoff enthaltenen Peptide ist entscheidend. Es werden nur solche Peptide verwendet, die ausschließlich auf den Leukämiezellen gefunden wurden und auf keiner anderen Körperzelle vorkommen. An der Impfstelle, meist an der Bauchhaut, wird das Immunsystem dann gezielt gegen diese spezifischen Peptide trainiert. Die so geschulten T-Zellen können dann im Körper ganz gezielt nur die Zellen erkennen und angreifen, die diese Peptide auf ihrer Oberfläche tragen.

Bisherige klinische Studien mit dieser Art von Impfstoffen haben gezeigt, dass es dabei nicht zu sogenannten Autoimmunreaktionen kommt, bei denen sich das Immunsystem gegen gesunde Körperzellen richtet. Dennoch wird in den Studien die Sicherheit der Patienten engmaschig überwacht, um mögliche Autoimmunreaktionen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln.

Gegen welche Zellen richtet sich der Impfstoff?

Der Impfstoff zielt nicht auf die Gesamtheit der Leukämiezellen ab, sondern insbesondere auf jene Zellen, die für Rückfälle der Erkrankung verantwortlich sind. Dabei handelt es sich oft um Leukämie-Vorläuferzellen oder Leukämiestammzellen, die resistent gegen vorherige Therapien wie Chemotherapie sind. Diese Zellen können aus einer einzigen Zelle wieder ein Vollbild der Leukämie entstehen lassen.

In Laborvorarbeiten wurden diese Leukämiestammzellen isoliert und gezielt auf die von ihnen präsentierten Peptide untersucht. Anhand dieser Erkenntnisse wurde der Impfstoff zusammengestellt. Die Leukämiestammzellen finden sich primär im Knochenmark, können im Rahmen der Erkrankung aber auch im peripheren Blut auftreten.

Einsatz des Impfstoffs

Zeitpunkt der Behandlung in der Standardtherapie: Nach Abschluss der Erstlinientherapie gibt es zwei verschiedene Vorgehensweisen in der momentanen Standardtherapie. Die erste Option ist eine sogenannte Erhaltungstherapie, bei der Medikamente in Tablettenform eingenommen werden, um einen Rückfall der Erkrankung zu verhindern. Die zweite Option besteht darin, dass Patienten, für die keine Erhaltungstherapie verfügbar ist, regelmäßig alle 2 bis 3 Monate zur Nachsorge gehen. Dabei werden Blut und Knochenmark kontrolliert, um frühzeitig auf eventuell vorhandene Restleukämiezellen reagieren zu können.

Der Impfstoff kann sowohl von Patienten ohne Erhaltungstherapie als auch von Patienten mit Erhaltungstherapie zusätzlich genutzt werden, um das Immunsystem zu trainieren. Für beide Gruppen steht der Impfstoff zur Verfügung.

Vorteile der Peptidimpfung gegenüber Standardtherapien

Im Gegensatz zu den verfügbaren Standardtherapien, die darauf abzielen, Leukämiezellen direkt chemisch zu zerstören, wirkt der Impfstoff auf das Immunsystem. Er trainiert die Immunzellen, insbesondere die T-Zellen, gegen die Leukämiezellen und bietet so einen zusätzlichen Schutz gegen einen Erkrankungsrückfall. Ziel ist es, durch den Impfstoff ein besseres Langzeitüberleben für die Patienten zu ermöglichen und Rückfälle der Erkrankung zu verhindern, die erfahrungsgemäß regelmäßig auftreten können.

Nebenwirkungen des Impfstoffs und Therapieablauf

Basierend auf Erfahrungen aus Studien mit über 100 Patienten, die bereits mit ähnlichen Impfstoffen behandelt wurden, lässt sich sagen, dass die Impfstoffe sehr gut vertragen werden. Der Impfstoff wird mittels einer feinen Nadel unter die Bauchhaut gespritzt und bildet dort ein Depot, das nicht sofort abgebaut wird, damit das Immunsystem ausreichend Zeit hat, trainiert zu werden. Dieses Depot zeigt sich durch einen Knoten unter der Haut, der sich nach 2 bis 3 Wochen bildet. Die meisten Patienten freuen sich über das Auftreten des Knotens, da er zeigt, dass das Immunsystem reagiert.

Die Hauptnebenwirkung ist dieser Knoten, der von Patient zu Patient unterschiedlich ausgeprägt sein kann. Er kann tastbar sein, mit einer Rötung der Haut, Juckreiz oder einem unangenehmen Gefühl einhergehen. Da das „Trainingscamp“ lokal an der Impfstelle stattfindet, treten keine typischen Nebenwirkungen wie bei anderen Immuntherapien auf, wie z.B. überschießende Immunantworten mit Fieber oder Schüttelfrost. Die trainierten T-Zellen gelangen von der Impfstelle aus in die Peripherie und suchen dort nach den Leukämiezellen.

Die Therapie erfolgt ambulant, wobei die Patienten nach der Impfung zur Sicherheit noch zwei Stunden unter Beobachtung bleiben. Insgesamt sind zunächst nur zwei Impfungen geplant, mit der Möglichkeit einer Nachimpfung, falls das Immunsystem nicht ausreichend reagiert. Es handelt sich somit um keine langwierige oder belastende Therapie, sodass die Vorteile deutlich höher eingeschätzt werden als die Belastung für den Patienten.

Langanhaltende Wirkung

Eine wichtige Frage ist, ob das Immunsystem durch die mehrfachen Impfungen dauerhaft angelernt wird und die Leukämiezellen im Blick behält. In der aktuellen Studie werden die Patienten über zwei Jahre nachbeobachtet, um kontinuierlich zu überprüfen, ob das Immunsystem weiterhin aktiv ist. Daten aus früheren Studien zeigen, dass die T-Zell-Antworten auch nach mehr als drei Jahren nach der Impfung unverändert stark vorhanden sind.

Schnelle Erholung und Lebensqualität

Die Patienten können nach der Impfung genauso fit wieder gehen, wie sie gekommen sind. Im Gegensatz zu Therapien, die den Körper stark belasten und eine lange Erholungsphase erfordern, können die Patienten nach der Impfung ihr normales Leben weiterführen. Lokale Nebenwirkungen können auftreten, sind aber gut zu behandeln. Systemische Reaktionen wurden bisher nur sehr selten beobachtet.

Kosten und Studienbedingungen

Für die Patienten fallen im Rahmen der aktuellen Studie keinerlei Kosten an, da diese durch Stiftungen wie die Else Kröner-Fresenius und ein Programm der Medizinischen Fakultät der Universität Tübingen finanziert wird. Die Studie wird im akademischen Umfeld ohne Beteiligung einer großen Pharmafirma durchgeführt. Hinsichtlich der zukünftigen Kosten der Therapie im Vergleich zu Standardtherapien können derzeit noch keine konkreten Aussagen getroffen werden. Sollten die Phase-I-Studien erfolgreich verlaufen, würden weiterführende Phase-II- und Phase-III-Studien folgen, um die Überlegenheit der neuen Therapie zu bestätigen. Die Kostenkalkulation wird letztendlich davon abhängen. Es wird jedoch erwartet, dass die Kosten überschaubar bleiben, da nur wenige Impfungen notwendig sind und ein langanhaltender Schutz geboten wird.

Patientenkriterien für Leukämie-Studie in Tübingen

Teilnahmevoraussetzungen

An der Studie können Patienten teilnehmen, die an akuter myeloischer Leukämie erkrankt sind, bereits eine Therapie absolviert haben und sich in vollständiger Remission befinden. Die Patienten müssen volljährig sein (über 18 Jahre) und bereit sein, an der Studie teilzunehmen sowie die erforderlichen Visiten und Therapien wahrzunehmen. Da die Studie zunächst in Tübingen startet, müssen die Patienten für die Studienvisiten nach Tübingen kommen. Weitere Verlaufskontrollen außerhalb der Studie können jedoch weiterhin beim behandelnden Onkologen oder Hämatologen in der jeweiligen Klinik durchgeführt werden.

Studienablauf

• Screening-Untersuchungen: Zu Beginn finden umfassende Untersuchungen statt, um sicherzustellen, dass die Patienten alle Studienkriterien erfüllen. Dazu gehören:
  • Überprüfung von Organfunktionen (Leber, Nieren)
  • Ausschluss von Infektionen, die gegen eine Impfung sprechen
  • Besprechung der Medikamentenhistorie und Ausschluss von Medikamenten, die das Immunsystem schwächen
  • Abklärung von Vorerkrankungen, insbesondere von Autoimmunerkrankungen, die immunsuppressive Therapien notwendig machten

Dieser erste Termin dient auch dazu, das Studienprotokoll und den Ablauf der Studie detailliert zu besprechen.

• Impfungen: Die Patienten müssen dreimal nach Tübingen kommen, um die Impfungen zu erhalten.
• Kontrollbesuche: Nach den Impfungen gibt es regelmäßige Kontrollbesuche, um das Immunsystem und den Gesundheitszustand zu überwachen. Diese Besuche finden anfangs alle drei Monate und später halbjährlich statt.

Ausschlusskriterien

• Es dürfen keine aktiven Infektionen vorliegen.
• Die Organfunktionen dürfen nicht beeinträchtigt sein.
• Das Immunsystem muss sich von der vorhergegangenen Chemotherapie erholt haben.
• Es dürfen keine Medikamente eingenommen werden, die das Immunsystem schwächen.
• Patienten mit schweren Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte sind ausgeschlossen.

Studienbeginn und Dauer

Die Studie wurde bereits genehmigt und soll im Juni 2024 starten. Interessierte Patienten können sich jedoch schon jetzt melden, um über die Studie informiert zu werden und die notwendigen Voruntersuchungen zu beginnen. Insgesamt ist eine Studiendauer von zwei Jahren vorgesehen.

Aufwand für Patienten

Patienten müssen insgesamt zehnmal nach Tübingen kommen: einmal für die Voruntersuchungen, dreimal für die Impfungen und sechsmal für die Kontrolltermine nach den Impfungen. Die Fahrtkosten nach Tübingen können bis zu einem gewissen Betrag von der Studie übernommen werden, sei es in Form von Benzinkosten oder Kosten für öffentliche Verkehrsmittel.

Überwachung der Patienten während der Therapiestudie

Während der Therapiestudie werden die Patienten engmaschig überwacht. Dabei kontrollieren die Ärzte die kompletten Organfunktionen wie Leber- und Nierenfunktion. Auch das Immunsystem und die Veränderungen des Bluts werden genau beobachtet. Ein besonderes Augenmerk liegt auf der Kontrolle der Leukämiezellen.

Die normalen Nachsorgeuntersuchungen werden im Rahmen der Studie mit übernommen. Zusätzlich wird gezielt überprüft, ob das Immunsystem, insbesondere die T-Zellen, die einzelnen Peptide aus dem Impfstoff erkennt. So kann nach der Impfung genau festgestellt werden, wie viele der neun Peptide vom Immunsystem erkannt wurden und mit welcher Stärke die Reaktion erfolgte.

Ausstiegsmöglichkeiten für Patienten

Jederzeit möglich! Patienten haben jederzeit das Recht, ihre Einwilligung zurückzuziehen und die Studie zu verlassen. Dies gilt für alle Studien und kann zu jedem Zeitpunkt während der Studie erfolgen. Wenn der Patient bereits geimpft wurde, sind die Ärzte verpflichtet, ihn regelmäßig zu kontaktieren, um mögliche Nebenwirkungen zu erfassen und die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten. Auf Wunsch können auch alle Daten des Patienten gelöscht werden.

Empfehlungen zum Ausstieg durch das Studienteam

Sollte während der Therapiestudie die Leukämie zurückkehren, sind stärkere Therapien notwendig. In diesem Fall wird der Patient die Studie verlassen und eine neue Standardtherapie beginnen. Gegebenenfalls besteht auch die Möglichkeit, in der Rückfallsituation an einer weiteren Studie teilzunehmen.

Auch wenn ein Patient wiederholt nicht zu den Visiten erscheint und damit den Ablauf der Studie behindert, könnte ein Ausschluss notwendig sein. Solche Fälle sind jedoch selten.

Behandlungsfortsetzung und Studienfinanzierung

Patienten müssen sich keine Sorgen machen, dass die Behandlung abrupt endet. Die Studie ist vollständig finanziert, und alle geplanten Impfungen sowie Therapien werden bis zum Ende durchgeführt.

Unabhängigkeit der Studienleitung

Die Entwicklerin des Impfstoffs hat keine persönlichen finanziellen Vorteile durch die Teilnahme von Patienten an der Studie. Sie ist nicht die Studienleiterin, sondern wird die Studie aus der Ferne betreuen. Die Studienleitung übernimmt Professor Helmut Salih, der sehr erfahren im Bereich Peptidimpfstoffe ist, aber nicht an der Entwicklung des Impfstoffs beteiligt war. Somit kann er unabhängig Patienten auswählen und behandeln.

Studienablauf einer Leukämie-Impfstudie

Phase-I-Studie

Die Entwicklung eines Impfstoffs gegen Leukämie ist ein mehrjähriger Prozess, der in verschiedenen Phasen abläuft. Die erste Phase, bekannt als Phase-I-Studie, dauert in der Regel etwa zwei Jahre. Diese Phase ist entscheidend, um erste Erkenntnisse zu gewinnen: Ist der Impfstoff sicher? Kann das Immunsystem gegen die Leukämiezellen aktiviert werden, und kann der Impfstoff die Patienten vor einem Rückfall schützen?

Übergang von Phase I zu Phase II

Schon während der Phase-I-Studie erhalten die Forscher erste Indikationen über die Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffs. Bei positiven Ergebnissen wird parallel die Phase-II-Studie gestartet. Diese Phase umfasst größere Patientenkohorten und vergleicht möglicherweise schon den neuen Impfstoff mit der Standardtherapie. Dies erfordert die Genehmigung und das Design einer zweiarmigen Phase-II-Studie.

Nachbetreuung der Patienten

Auch nach Abschluss der zweijährigen Phase-I-Studie ist es für die Forscher wichtig, dass die Patienten über den weiteren Verlauf ihrer Erkrankung informieren. Die Patienten sind nicht dazu verpflichtet, aber ihre Rückmeldungen sind für die Wissenschaftler von großer Bedeutung. Während der Studie bleiben die Patienten auch in Kontakt mit ihren heimatnahen betreuenden Ärzten, bei denen sie regelmäßige Kontrollen durchführen.

Verfügbarkeit des Impfstoffs als Regeltherapie

Eine Medikamentenentwicklung dauert in der Regel circa zehn Jahre. Da die Phase-I-Studie bereits im akademischen Setting durchgeführt wird, hoffen die Forscher auf einen Zeitvorsprung. Dennoch wird es voraussichtlich 6 bis 8 Jahre dauern, bis der Impfstoff als Medikament über Apotheken verfügbar sein wird. In der Zwischenzeit haben Patienten, die an den Studienphasen teilnehmen, bereits die Möglichkeit, die Impfung zu erhalten. Während die aktuelle Phase-I-Studie nur Plätze für 20 Patienten hat, werden die Folgestudien größer angelegt. Es ist geplant, zukünftige Studien auch international durchzuführen, um mehr Patienten die Teilnahme zu ermöglichen.

Kontaktinformationen für interessierte Patienten und Ärzte

Interessierte Patienten und Ärzte können sich jederzeit für weitere Informationen und Unterlagen zur Studie an die angegebene E-Mail-Adresse (kketi@med.uni-tuebingen.de) oder Telefonnummer (07071 29-82834) wenden. Die Anfragen werden täglich von den zuständigen Mitarbeitern bearbeitet und an die richtigen Ansprechpartner weitergeleitet. Für Patienten, die weiter entfernt wohnen, besteht die Möglichkeit eines Videotelefonats, um ein Vorgespräch zu führen. Wenn alle Voraussetzungen für die Studienteilnahme erfüllt sind, wird ein Termin vor Ort vereinbart.

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