Klinische Phase-I-Studie: Bispezifische Antikörper gegen AML bei minimaler Resterkrankung (MRD)

Professor Salih vom Universitätsklinikum Tübingen (Experte auf dem Gebiet der Immuntherapie) spricht über eine neue Phase-I-Studie, die am Universitätsklinikum Tübingen beginnt und bei der bispezifische Antikörper eingesetzt werden sollen.

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Zielgruppe der Phase-I-Studie

Die Phase-I-Studie richtet sich an Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML). AML ist die häufigste akute Leukämieform bei Erwachsenen und hat trotz medizinischer Fortschritte immer noch eine schlechte Prognose. Eingeschlossen werden Patienten, die nach einer Standardbehandlung noch nachweisbare Leukämiezellen haben.

Herausforderungen bei der AML-Behandlung

Minimale Resterkrankung

Ein Hauptproblem bei der AML-Behandlung ist die sogenannte minimale Resterkrankung:

• Nach einer intensiven Chemotherapie können oft noch einzelne Leukämiezellen im Körper verbleiben
• Diese sind mit herkömmlichen Methoden (Mikroskopie) oft nicht erkennbar
• Die verbliebenen Zellen können sich später wieder vermehren und zu einem Rückfall führen

Nachweis der minimalen Resterkrankung

Fortschritte in den letzten Jahren haben den Nachweis der minimalen Resterkrankung verbessert:

• Früher: Zählen von 100 Zellen unter dem Mikroskop, < 5% abnormale Zellen galt als Remission
• Heute: Empfindlichere molekularbiologische Methoden können auch sehr geringe Mengen an Leukämiezellen nachweisen

Das Problem der minimalen Resterkrankung

Das Problem besteht darin, dass wenn eine minimale Anzahl an Leukämiezellen übrigbleibt, diese wieder anfangen können, sich zu vermehren. Eine Leukämie kann aus einer einzigen entarteten Zelle entstehen, und wenn noch einige dieser Zellen vorhanden sind, ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass die Krankheit wiederkommt. Dies führt zu häufigen Rezidiven, also dem Wiederauftreten der Krankheit, was wiederum dafür verantwortlich ist, dass nur etwa 40% der Patienten länger als fünf Jahre überleben.

Aktuelle Behandlungsansätze

Bei nachgewiesener minimaler Resterkrankung gibt es derzeit folgende Optionen:

1. Beobachten und regelmäßig kontrollieren
2. Bei Zunahme der Leukämiezellen:
   Stammzelltransplantation
3. Erhaltungstherapie mit milder Chemotherapie

Neue Forschungsansätze: Bispezifische Antikörper

An der Universitätsklinik Tübingen wird nun eine Phase-I-Studie mit einem neuartigen Ansatz durchgeführt:

• Einsatz von bispezifischen Antikörpern
• Ziel: Elimination der verbliebenen Leukämiezellen
• Teilnehmer: AML-Patienten mit nachweisbarer minimaler Resterkrankung nach Standardtherapie

Die Forscher hoffen, durch diesen neuen Ansatz die Prognose für AML-Patienten weiter verbessern zu können.

Moderne Krebstherapien: Chemotherapie vs. Immuntherapie

Grenzen der Chemotherapie

Chemotherapie ist eine weit verbreitete Krebsbehandlung, hat jedoch ihre Grenzen. Sie kann das Krebswachstum zwar bremsen, ist aber oft nicht in der Lage, alle Krebszellen vollständig zu eliminieren. Dies führt häufig zu einer minimalen Resterkrankung, die später wieder aufflammen kann.

Immuntherapie als vielversprechender Ansatz

Die Immuntherapie, insbesondere mit bispezifischen Antikörpern, zielt darauf ab, diese minimale Resterkrankung zu beseitigen. Der Vorteil liegt darin, dass das Immunsystem, wenn es richtig aktiviert wird, in der Lage ist, Krebszellen vollständig zu eliminieren. Wenn keine Leukämiezellen mehr vorhanden sind, kann die Krankheit nicht wiederkehren.

Bispezifische Antikörper: Eine revolutionäre Technologie

Funktionsweise

Bispezifische Antikörper sind gentechnisch hergestellte Proteine, die aus zwei verschiedenen Antikörpern zusammengesetzt sind:

1. Ein Arm bindet an die Tumorzelle oder Leukämiezelle.
2. Der andere Arm bindet an die T-Zelle des Immunsystems.

Diese Antikörper ziehen die T-Zelle an die bösartige Zelle heran und aktivieren sie, um die Krebszelle zu zerstören.

Vorteile gegenüber herkömmlichen Antikörpern

Im Gegensatz zu klassischen Antikörpern können bispezifische Antikörper T-Zellen direkt aktivieren. T-Zellen sind besonders effektiv in der Bekämpfung von Krebszellen und können sich zudem schnell vermehren, um eine größere Anzahl von Tumorzellen anzugreifen.

Sicherheitsmechanismen und Nebenwirkungen

Die bispezifischen Antikörper aktivieren T-Zellen nur dann, wenn sie auch an eine Krebszelle gebunden sind. Dies verhindert eine übermäßige Aktivierung des Immunsystems und reduziert potenzielle Nebenwirkungen. Das System funktioniert ähnlich wie eine Zwei-Faktor-Authentifizierung, bei der zwei separate Bedingungen erfüllt sein müssen, bevor eine Aktion ausgeführt wird.

Herausforderungen bei der AML-Behandlung

Bei der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) ist bisher noch keine Immuntherapie etabliert, obwohl Ergebnisse der Stammzelltransplantation darauf hindeuten, dass die Erkrankung gut darauf ansprechen würde. Die Hauptherausforderung besteht darin, geeignete Zielstrukturen auf den Leukämiezellen zu finden. Eine potenzielle Zielstruktur ist das Eiweißmolekül FLT3, das auf Leukämiezellen vorkommt. Studien haben gezeigt, dass Antikörper, die gegen FLT3 gerichtet sind, in der Lage sind, andere Immunzellen gegen Leukämiezellen zu aktivieren und somit eine neue Möglichkeit zur Behandlung von AML bieten könnten.

FLT3 als vielversprechendes Zielantigen

Bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) hat sich ein neuer vielversprechender Ansatz herauskristallisiert. Forscher haben ein Zielantigen namens FLT3 identifiziert, das auf fast allen Leukämiezellen vorkommt, aber im restlichen Körper kaum zu finden ist. Dies macht FLT3 zu einem idealen Angriffspunkt für zielgerichtete Therapien.

Bispezifische Antikörper aktivieren T-Zellen

Auf Basis dieser Erkenntnisse wurde ein bispezifischer Antikörper entwickelt, der T-Zellen des Immunsystems aktiviert und gezielt gegen FLT3 auf den Leukämiezellen richtet. Diese Methode verspricht, die Wirksamkeit der Behandlung deutlich zu verbessern, indem sie das körpereigene Immunsystem effektiver gegen die Krebszellen einsetzt.

Hohe Verbreitung von FLT3 bei AML-Patienten

Ein großer Vorteil dieses Ansatzes ist, dass FLT3 bei nahezu allen AML-Patienten vorhanden ist. Studien zeigen, dass etwa 98% der Betroffenen dieses Zielantigen auf ihren Leukämiezellen tragen. Dies macht die Therapie potenziell für eine sehr große Patientengruppe zugänglich, im Gegensatz zu vielen anderen zielgerichteten Therapien, die oft nur für einen kleinen Teil der Patienten geeignet sind.

Herausforderungen bei der Diagnose

Die Messung von FLT3 bei Patienten in Remission stellt eine Herausforderung dar, da zu diesem Zeitpunkt nur noch sehr wenige Leukämiezellen im Körper vorhanden sind. Aus diesem Grund wird in klinischen Studien nicht verlangt, FLT3 vor Therapiebeginn nachzuweisen. Stattdessen wird die Expression von FLT3 während der Studie untersucht, um mögliche Zusammenhänge zwischen der FLT3-Menge und dem Therapieansprechen zu erforschen.

Ausblick auf zukünftige Behandlungsmöglichkeiten

Sollte sich die Wirksamkeit dieser neuen Therapie bestätigen, könnte sie möglicherweise in Zukunft die belastende Chemotherapie als erste Behandlungsoption ablösen. Dies würde einen bedeutenden Fortschritt in der AML-Behandlung darstellen und die Lebensqualität der Patienten erheblich verbessern.

Warum nicht sofort mit der neuen Therapie beginnen?

Es gibt aber gute Gründe, diese nicht sofort als Ersttherapie einzusetzen. Bei lebensbedrohlichen Erkrankungen darf man Patienten eine nachweislich wirksame Therapie nicht vorenthalten, solange die Wirksamkeit neuer Methoden noch nicht ausreichend belegt ist.

Die Rolle der Chemotherapie

Aktuell wird die Chemotherapie weiterhin als wichtiger erster Behandlungsschritt eingesetzt:

• Sie reduziert die Krankheitslast drastisch (wenn die Anzahl der Tumorzellen zu groß ist, können T-Zellen, aktiviert durch Antikörper, nicht ausreichend wirken).
• Ziel ist es, eine Remission zu erreichen – also eine erhebliche Verringerung der Tumorzellen.
• Mit einer reduzierten Tumormasse können die vorhandenen T-Zellen, unterstützt durch bispezifische Antikörper, effektiver arbeiten.

Vorteile der bispezifischen Antikörpertherapie

Im Vergleich zu Standardtherapien bietet die neue Antikörpertherapie folgende Vorteile:

1. Gezielte Wirkung: Anders als die Chemotherapie, die alle sich teilenden Zellen (wie Haar- und Blutzellen) angreift, wirken die Antikörper nur auf die Leukämiezellen.
2. Weniger Nebenwirkungen: Dadurch werden gesunde Zellen geschont, was zu deutlich weniger Nebenwirkungen führt.
3. Heilungspotenzial: Die Therapie hat das Potenzial zu heilen, ohne die Risiken einer Stammzelltransplantation.

Funktionsweise der Antikörpertherapie

Die bispezifischen Antikörper funktionieren nach dem Prinzip der „Zauberkugeln“:

• Sie binden spezifisch an die Leukämiezellen
• Nur wenn sie ihr Ziel gebunden haben, aktivieren sie das Immunsystem
• T-Zellen (Killerzellen) werden stimuliert, die gebundenen Leukämiezellen zu zerstören

Mögliche Nebenwirkungen

Obwohl die Antikörpertherapie deutlich gezielter wirkt als die Chemotherapie, können einige Nebenwirkungen auftreten:

• Grippeähnliche Symptome durch die Aktivierung des Immunsystems
• Weitere potenzielle Nebenwirkungen werden noch erforscht

Die Entwicklung dieser innovativen Therapie zielt darauf ab, die Behandlung von Leukämie effektiver und schonender zu gestalten, mit dem langfristigen Ziel, die Chemotherapie möglicherweise eines Tages vollständig ersetzen zu können.

Erste Studie mit einem monospezifischen Antikörper

Frühere Studien mit monospezifischen Antikörpern, die nicht die T-Zellen aktivieren, haben bereits die Eignung von FLT3 als Zielantigen bestätigt. Bei bispezifischen Antikörpern, die zusätzlich an T-Zellen binden, muss man jedoch mit weiteren Effekten rechnen.

Bispezifische Antikörper und ihre Wirkung

Aktivierung des Immunsystems

Bispezifische Antikörper haben eine zusätzliche Funktion: Sie aktivieren die T-Zellen, einen wichtigen Teil des Immunsystems. Dies kann zu Nebenwirkungen führen, ähnlich den Symptomen einer schweren Grippe. Dazu gehören Fieber und Schüttelfrost, da das Immunsystem aktiviert wird.

Umgang mit Nebenwirkungen

Diese Nebenwirkungen treten in der Regel kurzfristig auf und können gut behandelt werden. Medikamente wie Aspirin oder Paracetamol können beispielsweise zur Fiebersenkung eingesetzt werden. Die Patienten gewöhnen sich im Laufe der Behandlung an diese Nebenwirkungen, sodass sie bei weiteren Behandlungen weniger stark auftreten.

Der sogenannte „First Dose Effekt“

Ein bekanntes Phänomen in der Medizin ist der „First Dose Effekt“. Dabei reagiert der Körper auf die erste Dosis eines Medikaments am stärksten. Mit jeder weiteren Dosis wird diese Reaktion schwächer, ohne dass die Wirksamkeit des Medikaments nachlässt.

Behandlungsablauf und -dauer

Wöchentliche Verabreichung des Antikörpers

Der bispezifische Antikörper wird einmal pro Woche als Spritze in den Bauch verabreicht. Diese Behandlung erfolgt über einen Zeitraum von zwölf Wochen. Nach jeder Dosis wird der Patient beobachtet, um sicherzustellen, dass keine unerwünschten Nebenwirkungen auftreten. Bei Fortschreiten der Erkrankung wird die Behandlung abgebrochen, um alternative Therapiemöglichkeiten zu ermöglichen.

Halbwertszeit und Abbau des Antikörpers

Antikörper sind Eiweißmoleküle, die durch verschiedene Mechanismen im Körper abgebaut werden. Nachdem sie an ihr Ziel gebunden haben, werden sie in die Zelle aufgenommen und zerfallen oder werden verstoffwechselt. Daher nimmt die Menge des Antikörpers im Körper nach einer Woche ab, was eine erneute Verabreichung erforderlich macht. Die wöchentliche Verabreichung gewährleistet eine kontinuierliche Wirkstoffkonzentration. Gleichzeitig ermöglicht der Abbau zwischen den Dosen dem Immunsystem, sich zu regenerieren.

Warum 12 Wochen?

Der Behandlungszeitraum von zwölf Wochen ist so festgelegt, dass Hoffnung besteht, in diesem Zeitraum die Leukämiezellen effektiv zu eliminieren. Das Immunsystem soll die Krebszellen schnell bekämpfen und zerstören. Langfristige Studien und Erfahrungen werden zeigen, ob dieser Zeitraum optimal ist oder angepasst werden muss.

Resorption und Messung des Therapieerfolgs

Leukämiezellen müssen nach einer Behandlung vom Körper abtransportiert, resorbiert, ausgeschieden und zerlegt werden. Um den Erfolg der Therapie zu messen, müssen diese Zellen vollständig verschwunden sein, da sie sonst immer noch nachgewiesen werden könnten. Es kann mehr als eine Dosis eines Antikörpers benötigen, bis alle Leukämiezellen eliminiert sind.

Neue Behandlungsmethode für Leukämie: Phase-I-Studie mit Antikörpertherapie

Ziele und Ablauf der Studie

In einer neuen Phase-I-Studie wird eine Antikörpertherapie zur Behandlung von Leukämie getestet. Ein wichtiges Ziel ist es herauszufinden, wie lange es dauert, bis die abgetöteten Leukämiezellen vom Körper abgebaut und ausgeschieden werden. Dies ist entscheidend, um den Behandlungserfolg messen zu können. Möglicherweise sind mehrere Gaben des Antikörpers nötig, um alle Leukämiezellen zu beseitigen.

Die Studie untersucht verschiedene Aspekte der Behandlung

• Wie lange bleibt der Antikörper im Körper aktiv?
• Wie lange werden die T-Zellen aktiviert?
• Wie schnell spricht die Behandlung an?
• Wie viele Wochen Behandlung sind optimal?

Sicherheit als oberste Priorität

Die wichtigste Fragestellung einer Phase-I-Studie ist die Sicherheit der Patienten. Es wird genau darauf geachtet, dass den Teilnehmern nichts passiert. Ein erfahrenes Team überwacht die Verträglichkeit des Medikaments. Basierend auf diesen Erkenntnissen werden nachfolgende Studien angepasst und verbessert.

Dosisfindung

Zu Beginn wird eine niedrige Dosis des Antikörpers verabreicht, die als sicher eingestuft wurde. Danach wird beobachtet, wie verschiedene Patienten diese Dosis vertragen. Die richtige Dosis – die sogenannte „recommended phase two dose“ (empfohlene Dosis für die nächste Studie) – wird ermittelt. Diese Dosis soll gut verträglich sein und gleichzeitig effektiv wirken. In der anschließenden Phase-II-Studie wird diese Dosis dann gegen etablierte Therapien verglichen.

Messung des Behandlungserfolgs

Der Erfolg der Behandlung wird durch regelmäßige Knochenmarkuntersuchungen überprüft. Dabei wird die minimale Resterkrankung (MRD) mit molekularbiologischen Methoden gemessen. Solange die für Leukämiezellen typische Genveränderung nachweisbar ist, ist noch Leukämie vorhanden. Ziel ist es, dass diese Genveränderung nicht mehr messbar ist.

Teilnahmekriterien für Patienten

Für die Teilnahme an der Studie gelten bestimmte Einschlusskriterien:

• Volljährigkeit
• Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie (AML)
• Erreichen einer Remission nach Standardbehandlung
• Nachweis einer Resterkrankung
• Derzeit keine Stammzelltransplantation

Patienten dürfen nicht zu krank sein, um mögliche Nebenwirkungen wie grippeähnliche Symptome zu verkraften. Auch schwere Infektionen schließen eine Teilnahme aus. Die Kriterien werden in Zukunft möglicherweise angepasst, um auch Patienten nach einer Stammzelltransplantation einzuschließen.

Ausschlusskriterien:

• Keine nachweisbare Resterkrankung
• Patient nicht in Remission (zu viele Leukämiezellen im Knochenmark)
• Zu hohe Tumorlast
• Infekte

Ablauf der Studie

Ort und Anmeldung: Die Studie findet zunächst in Tübingen statt, weitere Zentren werden folgen. Interessierte Patienten oder deren Ärzte können sich per E-Mail melden, idealerweise mit beigefügtem Arztbrief. Nach einer ersten Prüfung der Unterlagen werden geeignete Patienten zu Voruntersuchungen eingeladen.

Voruntersuchungen und Aufklärung: Bei den Voruntersuchungen wird die Eignung des Patienten geprüft. Anschließend erfolgt ein ausführliches Aufklärungsgespräch über den Ablauf, die Risiken und die Anforderungen der Studie. Patient und Ärzte entscheiden gemeinsam über die Teilnahme.

Behandlungsdauer und Nachsorge: Die Behandlung erfolgt über maximal 12 Wochen. Danach findet eine Nachbeobachtung statt, die größtenteils im Rahmen der routinemäßigen Nachsorge durchgeführt werden kann.

Untersuchungen während der Studie

Knochenmarkpunktionen: Ein wichtiger Punkt der Studie ist die regelmäßige Durchführung von Knochenmarkspunktionen, um den Fortschritt der Therapie zu überwachen. Diese werden alle 4 bis 6 Wochen durchgeführt. Obwohl die Prozedur für manche Patienten unangenehm ist, ist sie oft Bestandteil der üblichen Nachsorge bei AML. In Tübingen verfügen die Ärzte über viel Erfahrung in der Durchführung von Knochenmarkspunktionen, was die Prozedur für die Patienten weniger unangenehm macht. Vor der Punktion wird das Knochenmark durch Betäubung der Knochenhaut betäubt, was den Schmerz erheblich reduziert.

Blutuntersuchungen: Im Rahmen der Nachsorge werden regelmäßig Blutproben entnommen, um die Wirksamkeit der Behandlung zu überprüfen.

Freiwilligkeit der Teilnahme

Ein wichtiger Grundsatz bei klinischen Studien ist die Freiwilligkeit der Teilnahme. Patienten haben in Deutschland jederzeit das Recht, ohne Angabe von Gründen aus einer Studie auszusteigen. Dies gilt nicht nur für Forschungsprojekte, sondern für jede medizinische Behandlung. Die Studienleiter respektieren diese Entscheidung, auch wenn sie natürlich eine vorherige gründliche Überlegung begrüßen.

Gründe für einen Studienabbruch

Es gibt verschiedene Gründe, warum eine Studienteilnahme beendet werden kann:

• Fortschreiten der Erkrankung
• Unverträglichkeit des Medikaments
• Unerwartete Nebenwirkungen
• Verschlechterung anderer Erkrankungen
• Änderung der Ein- oder Ausschlusskriterien (z.B. Schwangerschaft)

In solchen Fällen sorgen die Ärzte dafür, dass die Patienten schnellstmöglich eine alternative Behandlung erhalten.

Betreuung nach Studienende

Die Verantwortung der Studienärzte endet nicht mit dem Abschluss oder Abbruch der Studie. Sie fühlen sich weiterhin für ihre Patienten zuständig und beraten gemeinsam mit den weiterbehandelnden Ärzten über die beste Therapie.

Zeitlicher Ablauf der Medikamentenentwicklung

Die Entwicklung neuer Medikamente wie bispezifischer Antikörper ist ein langwieriger Prozess:

• Phase I (ca. 2-3 Jahre): Bestimmung der sicheren Dosis
• Phase II: Vergleich mit Standardtherapie
• Phase III: Weitere Studien je nach Ergebnissen und behördlichen Anforderungen

Insgesamt dauert es mindestens 7-10 Jahre, bis ein neues Medikament als Standardtherapie verfügbar wird.

Teilnahme an der aktuellen Studie

Patienten oder deren Ärzte, die Interesse an einer Teilnahme an der aktuellen Phase-I-Studie haben, können sich per E-Mail an kketi@med.uni-tübingen.de wenden. Dabei sollten möglichst detaillierte Informationen zum bisherigen Behandlungsverlauf mitgeschickt werden. Die Studienleiter prüfen dann zeitnah die Eignung für eine Teilnahme und geben eine Rückmeldung.

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